Studiare i genomi per abbattere le disparità sanitarie

Raccogliere in un database informazioni su migliaia di genomi aiuterà sia ad abbattere le disparità sanitarie, sia ad avere diagnosi mirate su patologie diffuse come il diabete di tipo 2

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Un corposo programma statunitense denominato “All of us” ha lo scopo migliorare l’assistenza sanitaria concentrandosi sui genomi e sui profili sanitari di gruppi storicamente sottorappresentati ha iniziato a dare risultati.

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Le analisi di un massimo di 245.000 genomi raccolti dal programma gestito dal National Institutes of Health degli Stati Uniti a Bethesda, nel Maryland, hanno individuato più di 275 milioni di nuovi marcatori genetici, quasi 150 dei quali potrebbero contribuire al trattamento del diabete di tipo 2. Il lavoro ha anche identificato lacune nella ricerca genetica sulle popolazioni non bianche.

I risultati sono stati pubblicati in un pacchetto di articoli su Nature 1, 2, Communications Biology 3 e Nature Medicine 4.

L’importanza di conoscere la diversità nei genomi

Sono un “Bel distillato della risorsa All for us: cos’è e cosa può fare”, ha dichiarato Michael Inouye, genomico computazionale dell’Università di Cambridge, nel Regno Unito: “Questo sarà il set di dati di riferimento” per i ricercatori di genetica che vogliono sapere se i loro risultati sono generalizzabili a un’ampia popolazione o si applicano solo a una popolazione limitata.



I ricercatori riconoscono da tempo la mancanza di diversità nei genomi a loro disposizione, ha affermato Jibril Hirbo, genetista del Vanderbilt University Medical Center di Nashville, nel Tennessee, che studia la genetica delle disparità sanitarie. Uno studio 5 che ha esaminato i dati raccolti fino a gennaio 2019 ha rilevato che il 78% delle persone coinvolte nella maggior parte degli studi genomici sulle malattie su larga scala erano di origine europea.

Questo ha esacerbato le disparità sanitarie esistenti, in particolare per gli individui non bianchi. Quando i ricercatori scelgono bersagli genetici o molecolari per nuovi farmaci o creano modelli per prevedere chi è a rischio di sviluppare una malattia, tendono a prendere decisioni sulla base di dati non diversificati perché è tutto quello che hanno a disposizione.

Il programma All of Us, che ha ricevuto finora oltre 3,1 miliardi di dollari e prevede di raccogliere profili sanitari dettagliati per un milione di persone negli Stati Uniti entro la fine del 2026, mira a colmare questa lacuna, ha spiegato Andrea Ramirez, responsabile dati del programma ufficiale.

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Ramirez ha iniziato ad arruolare persone nel 2018 e ha pubblicato la sua prima tranche di dati – circa 100.000 genomi interi – nel 2022. Ad aprile 2023, aveva arruolato 413.000 partecipanti anonimizzati, il 46% dei quali appartiene a un gruppo etnico o razziale minoritario, e aveva condiviso quasi 250.000 genomi. In confronto, il più grande set di dati sull’intero genoma del mondo, la Biobank del Regno Unito, ha finora rilasciato circa mezzo milione di genomi, circa l’88% dei quali provengono da persone bianche.

Il set di dati All of Us è: “Un’enorme risorsa, in particolare di genomi afroamericani, ispanici e latinoamericani, che manca in gran parte nella stragrande maggioranza delle risorse di biobanche su larga scala e dei consorzi genomici“, è intervenuta Alicia Martin, genetista della popolazione del Massachusetts Ospedale Generale di Boston.

Oltre ai genomi, il database include le risposte ai sondaggi di alcuni partecipanti, cartelle cliniche elettroniche e dati provenienti da dispositivi indossabili, come Fitbits, che segnalano l’attività delle persone, “Rendendo questa una delle risorse più potenti di dati genomici“, ha aggiunto Martin.

Studiare i genomi per sviluppare nuovi trattamenti per il diabete di tipo 2

Uno studio pubblicato su Nature sul diabete di tipo 2 è un esempio del potere di utilizzare un database che include diversi genomi. La malattia, che colpisce circa una persona su dieci negli Stati Uniti, può essere causata da molti meccanismi biologici distinti che coinvolgono vari geni.

I ricercatori hanno analizzato informazioni genetiche provenienti da diversi database, tra cui All of Us, per un totale di oltre 2,5 milioni di persone: quasi il 40% dei dati proveniva da individui non di origine europea. Il team ha trovato 611 marcatori genetici che potrebbero guidare lo sviluppo e la progressione della malattia, 145 dei quali non erano mai stati segnalati prima. Questi risultati potrebbero essere utilizzati per sviluppare una “cura del diabete geneticamente informata”, scrivono gli autori.

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In un altro studio 3, i ricercatori hanno utilizzato i dati di All of Us per esaminare le varianti patogene, ovvero le differenze genetiche che aumentano il rischio di una persona di sviluppare una particolare malattia. Hanno scoperto che, tra i genomi delle persone con origini europee, il 2,3% aveva una variante patogena. Tra i genomi di persone di origine africana, invece, questa percentuale è scesa all’1,6%.

Il coautore dello studio Eric Venner, genetista computazionale del Baylor College of Medicine di Houston, in Texas, avverte che non dovrebbero esserci ragioni biologiche per le differenze. Lo studioso ha dichiarato che la disparità è probabilmente il risultato di ulteriori ricerche condotte su persone di origine europea.

Sappiamo semplicemente di più su quali mutazioni in questa popolazione portano alla malattia. In effetti, i ricercatori hanno trovato più varianti di rischio sconosciuto nei genomi delle persone con origini non europee rispetto a quelle con origini europee. Questo sottolinea l’urgente necessità di studiare i genomi non europei in modo più dettagliato.

Addestrare un algoritmo su migliaia di genomi per avere diagnosi più accurate

Raccogliere e utilizzare più dati genomici e sanitari provenienti da popolazioni diverse sarà particolarmente importante per generare “punteggi di rischio poligenico” più accurati. Questi forniscono un quadro del rischio di una persona di sviluppare una malattia a causa della sua genetica.

Per calcolare un punteggio per una particolare malattia, i ricercatori sviluppano un algoritmo addestrato su migliaia di genomi di persone che hanno o non hanno la malattia. Il punteggio di una persona può quindi essere calcolato inserendo i suoi dati genetici nell’algoritmo.

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Precedenti ricerche hanno dimostrato che i punteggi, che potrebbero presto essere utilizzati in ambito clinico per l’assistenza sanitaria personalizzata, tendono ad essere meno accurati per le popolazioni minoritarie rispetto a quelle maggioritarie. In uno degli studi, i ricercatori hanno utilizzato i dati più inclusivi di All of Us per migliorare il panorama: hanno calibrato e convalidato i punteggi per 23 malattie e hanno raccomandato di dare priorità a 10 condizioni per l’uso in clinica, per patologie tra cui malattia coronarica e diabete.

Martin plaude a questi sforzi, ma spera che gli studi futuri affrontino il modo in cui i medici e gli altri operatori della clinica interpretano questi punteggi e se i punteggi possono migliorare la salute di una persona a lungo termine grazie alle decisioni terapeutiche che suscitano.

Il programma All of Us prevede di rilasciare una serie di dati ogni anno, che rappresentano nuovi arruolati e genomi, incluso uno nel 2024. È positivo che arrivino dati diversi e sarebbe interessante vedere aggiornati al più presto gli algoritmi esistenti che sono stati addestrati principalmente sui genomi delle persone di origine europea. “I modelli sono ancora molto indietro”, hanno concluso gli studiosi.

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