La Cromotripsi e l’evoluzione genica del cancro

I ricercatori della University of California San Diego School of Medicine e della UC San Diego branch, hanno individuato l’evoluzione genica guidata dalla Cromotripsi nel cancro

2705

Cromotripsi, ovvero catastrofe cromosomica, è il nome alla base del 30% circa dei tumori aggressivi. Si tratta di un errore nel meccanismo di ricostruzione del DNA, dovuto ad un malfunzionamento.
Precisamente un errore del sistema che regola la ricostruzione del DNA. Le cellule sono dunque condotte al caos e danno origine a miniserie di eventi catastrofici. Nella fattispecie: l’errata riparazione del DNA.
Cromotripsi, che letteralmente significa “frantumazione del cromosoma“, è quindi un fenomeno genetico dove si creano da poche a centinaia di mutazioni, che causano il rapido sviluppo di varie forme di cancro (in particolare quello alle ossa).
Uno o più cromosomi (o regioni cromosomiche) si frammentano in diversi segmenti che si riuniscono casualmente, in maniera disordinata, rispetto alle normali ripartizioni del DNA.
In sintesi, i cromosomi che subiscono la cromotripsi prima si frammentano in molti pezzi e poi sono ricuciti in ordine casuale da processi di riparazione del DNA, molto probabilmente non omogenei.
Ora, i ricercatori della University of California San Diego School of Medicine e della UC San Diego branch del Ludwig Institute for Cancer Research, riportano come la cromotripsi stimoli in ultima analisi la crescita delle cellule tumorali.
Le loro scoperte, “La cromotripsi guida l’evoluzione dell’amplificazione genica nel cancro“, sono pubblicate sulla rivista Nature.

La Cromotripsi e l’evoluzione dello studio della University of California San Diego

La cromotripsi è quindi un processo mutazionale, attraverso il quale si verificano fino a migliaia di ricomposizioni cromosomiche a grappolo in un singolo evento in regioni genomiche localizzate e confinate in uno o pochi cromosomi, ed è nota per essere coinvolta sia nel cancro che nelle malattie congenite.
Questi riarrangiamenti possono verificarsi in un singolo evento”; ha spiegato Ofer Shoshani, PhD, un postdoctoral fellow nel laboratorio di Don Cleveland. PhD, professore di medicina, neuroscienze e medicina cellulare e molecolare presso la UC San Diego School of Medicine.
Durante la cromotripsi, un cromosoma in una cellula viene frantumato in molti pezzi, centinaia in alcuni casi, seguito da un riassemblaggio in ordine sparso. Alcuni pezzi si perdono mentre altri persistono come DNA extra-cromosomico (ecDNA). Alcuni di questi elementi di ecDNA promuovono la crescita delle cellule tumorali e formano cromosomi di piccole dimensioni chiamati ‘doppi minuti’“.


L’ecDNA

Una precedente ricerca condotta dal team, ha scoperto che fino alla metà di tutte le cellule tumorali, in molti tipi di tumori, contengono ecDNA (DNA extracromosomico) che porta i geni che causano il cancro.
Lo studio condotto dai ricercatori, utilizza la visualizzazione diretta della struttura cromosomica per identificare le fasi di amplificazione del gene; e il meccanismo alla base della resistenza al metotrexato (farmaco antitumorale).
Il team ha sequenziato interi genomi di cellule che sviluppano resistenza ai farmaci; rivelando che la frantumazione dei cromosomi provoca la formazione di geni portatori di ecDNA, che conferiscono resistenza alla terapia antitumorale.
I ricercatori hanno anche osservato come la cromotripsi guida la formazione di ecDNA dopo l’amplificazione dei geni all’interno di un cromosoma.

Osservazioni sulla ricerca

I risultati dei ricercatori dimostrano che la cromotripsi è un fattore primario che accelera il riordinamento e l’amplificazione del DNA genomico in ecDNA e permette una rapida acquisizione della resistenza alle condizioni di crescita alterate.
La cromotripsi converte le amplificazioni intra-cromosomiche (interne) in amplificazioni extra-cromosomiche (esterne) e che l’ecDNA amplificato può quindi reintegrarsi nelle sedi cromosomiche in risposta ai danni al DNA dovuti alla chemioterapia o alla radioterapia“. Dichiara Shoshani.
“Il nuovo lavoro evidenzia il ruolo della cromotripsi in tutte le fasi critiche del ciclo di vita del DNA amplificato nelle cellule tumorali, spiegando come le cellule tumorali possano diventare più aggressive o resistenti ai farmaci”.
La nostra identificazione della frantumazione ripetitiva del DNA come motore della resistenza ai farmaci antitumorali e dei percorsi di riparazione del DNA necessari per riassemblare i pezzi cromosomici frantumati ha permesso di progettare in modo razionale le terapie farmacologiche combinate per prevenire lo sviluppo della resistenza ai farmaci nei pazienti affetti da cancro, migliorando così il loro risultato“. Conclude Cleveland