Invecchiamento: HKDC1 mantiene le cellule giovani

Una nuova ricerca ha scoperto una strategia anti invecchiamento legata all'identificazione della funzione di una particolare proteina

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Invecchiamento: HKDC1 mantiene le cellule giovani, invecchiare

‌Una ricerca dell’Università di Osaka evidenzia il ruolo fondamentale della proteina HKDC1 nel preservare i mitocondri e i lisosomi, prevenendo così l’invecchiamento cellulare e le malattie correlate. Questa scoperta apre potenziali nuovi approcci terapeutici per tutte quelle patologie che sviluppiamo col passare degli anni.

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Strategia anti invecchiamento: il segreto sta nella proteina HKDC1

Proprio come gli organi sani sono vitali per il nostro benessere, gli organelli sani sono vitali per il corretto funzionamento della cellula ed evitarne l’invecchiamento. Queste strutture subcellulari svolgono compiti specifici all’interno della cellula, ad esempio, i mitocondri alimentano la cellula e i lisosomi mantengono la cellula in salute.

Sebbene il danno a questi due organelli sia stato collegato all’invecchiamento, alla senescenza cellulare e a molte malattie, la regolazione e il mantenimento di questi organelli sono rimasti poco compresi.

I ricercatori dell’Università di Osaka hanno identificato una proteina, l’HKDC1, che svolge un ruolo chiave nel mantenimento di questi due organelli, agendo così per prevenire l’invecchiamento cellulare.



Il mondo della ricerca era già a conoscenza di una proteina chiamata TFEB e che fosse coinvolta nel mantenimento della funzione di entrambi gli organelli, ma i target di questa proteina erano sconosciuti.

Confrontando tutti i geni della cellula che sono attivi in ​​particolari condizioni e utilizzando un metodo chiamato immunoprecipitazione della cromatina, in grado di identificare i bersagli del DNA delle proteine, il gruppo di scienziati è stato il primo a dimostrare che il gene che codifica HKDC1 è un bersaglio diretto di TFEB e che HKDC1 viene sovraregolato in condizioni di stress mitocondriale o lisosomiale.

Sia lo stress mitocondriale che quello lisosomiale stimolano la traslocazione nucleare di TFEB, seguita da un aumento dell’espressione di HKDC1. HKDC1 stabilizza PINK1 attraverso l’interazione con TOM70, facilitando così la mitofagia PINK1/Parkin-dipendente.

Inoltre, HKDC1 e le proteine VDAC con cui interagisce sono importanti per la riparazione dei lisosomi danneggiati e per il mantenimento del contatto mitocondri-lisosomi. HKDC1 previene la senescenza cellulare indotta dal danno al DNA mantenendo l’omeostasi mitocondriale e lisosomiale.

Un modo in cui i mitocondri sono protetti dai danni è attraverso il processo di “mitofagia”, la rimozione controllata dei mitocondri danneggiati. Esistono vari percorsi mitofagici e il più ben caratterizzato di questi dipende da proteine chiamate PINK1 e Parkin.

Abbiamo osservato che HKDC1 co-localizza con una proteina chiamata TOM20, che si trova nella membrana esterna dei mitocondri”, ha dichiarato l’autore principale dello studio sull’invecchiamento, Mengying Cui: “E attraverso i nostri esperimenti, abbiamo scoperto che HKDC1 e la sua interazione con TOM20 sono fondamentale per la mitofagia PINK1/Parkin-dipendente”.

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In parole povere, HKDC1 viene introdotto da TFEB per aiutare a eliminare la spazzatura mitocondriale. Ma che dire dei lisosomi? Ebbene, anche qui TFEB e KHDC1 sono attori chiave. È stato dimostrato che la riduzione di HKDC1 nella cellula interferisce con la riparazione lisosomiale, indicando che HKDC1 e TFEB aiutano i lisosomi a riprendersi dai danni.

HKDC1 è localizzato nei mitocondri, giusto? Bene, questo risulta essere fondamentale anche per il processo di riparazione lisosomiale”, ha aggiunto l’autore senior Shuhei Nakamura:

“Lisosomi e mitocondri entrano in contatto tra loro tramite proteine chiamate VDAC. Nello specifico, HKDC1 è responsabile dell’interazione con i VDAC; questa proteina è essenziale per il contatto mitocondri-lisosomi e, quindi, per la riparazione lisosomiale”, ha specificato l’esperto, riguardo le dinamiche coinvolte nell’invecchiamento cellulare.

Queste due diverse funzioni di HKDC1, con ruoli chiave sia nel lisosoma che nei mitocondri, aiutano a prevenire l’invecchiamento cellulare mantenendo contemporaneamente la stabilità di questi due organelli. Poiché la disfunzione di questi organelli è collegata all’invecchiamento e alle malattie legate all’età, questa scoperta apre nuove strade per approcci terapeutici che potrebbero contrastare queste malattie.

C’è molto dibattito tra i ricercatori sui meccanismi che contribuiscono al processo di invecchiamento. Tuttavia, è ampiamente riconosciuto che il danno al materiale genetico, alle cellule e ai tessuti che si accumula con l’età e non può essere riparato dall’organismo è la causa della perdita di funzionalità. Quello che è meno chiaro è cosa causa questo danno a livello molecolare e perché può essere riparato negli organismi giovani ma non in quelli vecchi.

Per caratterizzare meglio il processo di invecchiamento, i ricercatori hanno iniziato a identificare e classificare i segni cellulari e molecolari responsabili. È generalmente accettato che diversi fattori contribuiscano al processo di senescenza cellulare.

Un processo rilevante è considerato un segno distintivo dell’invecchiamento se il suo deterioramento provoca un declino precoce, mentre il suo miglioramento promuove la salute e prolunga la durata della vita.

Il nostro materiale genetico, il DNA, viene costantemente danneggiato da fattori esterni ed interni. Questi fattori dannosi includono le radiazioni UV della luce solare o le specie reattive dell’ossigeno prodotte nei nostri mitocondri.

Si stima che il nostro DNA venga danneggiato fino a un milione di volte al giorno. La maggior parte di questo danno viene riparato immediatamente perché le cellule dispongono di meccanismi di rilevamento e riparazione efficienti. Tuttavia, questi processi di riparazione non sono perfetti e una piccola percentuale dei danni rimane non riparata.

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Questo è il motivo per cui con l’avanzare dell’età si accumulano danni al DNA , che possono avere diversi effetti negativi. Le mutazioni del DNA aumentano il rischio di crescita delle neoplasie, quindi il nostro rischio di cancro aumenta con l’età.

Il danno al DNA può anche portare a una riduzione della funzione cellulare o addirittura portare le cellule alla senescenza, il che può contribuire alla perdita della funzione degli organi in età avanzata.

I telomeri sono i cappucci protettivi alle estremità dei cromosomi nel genoma umano. Sono come l’estremità chiusa di un laccio da scarpe e mantengono intatti i nostri cromosomi. Ogni volta che una cellula si divide, un pezzo di telomero viene perso, quindi più cellule si dividono e più invecchiamo, più corte diventano le estremità dei cromosomi.

Quando viene raggiunta una certa lunghezza, le cellule entrano in una fase di riposo e smettono di dividersi. Queste cellule possono poi morire o addirittura causare infiammazioni, che accelerano il processo di invecchiamento e innescano determinate patologie.

Uno speciale enzima chiamato telomerasi previene l’accorciamento dei telomeri e può persino ripristinarne la lunghezza. Tuttavia, ad eccezione della nostra linea germinale, la maggior parte delle cellule del nostro corpo non esprimono la telomerasi. Questa è una precauzione contro lo sviluppo di cellule tumorali, caratterizzate da un’elevata attività della telomerasi, che le aiuta a diventare immortali.

Il nostro genoma è composto da più di 3 miliardi di lettere, chiamate coppie di basi nucleotidiche, che codificano il progetto del nostro corpo. Tuttavia, l’informazione nel DNA non è immagazzinata solo nelle coppie di basi, ma anche nelle modifiche chimiche di queste lettere e delle proteine istoniche che impacchettano il nostro DNA.

I telomeri influenzano l'invecchiamento

La somma di queste modifiche chimiche è nota come epigenoma. A differenza delle informazioni geneticamente codificate, che sono molto stabili, l’ epigenoma è molto dinamico e cambia in risposta alla dieta, ai farmaci o allo stress, consentendo alla cellula di adattarsi ai cambiamenti ambientali.

L’epigenoma cambia anche con l’età. In questo contesto è importante una particolare modificazione chiamata metilazione del DNA. Il nostro DNA trasporta milioni di piccoli gruppi metilici e questo modello cambia con l’età in modo tessuto-specifico.

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