Terapia CRISPR personalizzata: curato il 1°neonato con grave carenza di CPS1

Un neonato affetto da una rara e devastante malattia genetica è diventato il primo individuo al mondo a essere trattato con successo attraverso una terapia CRISPR personalizzata.

Dopo aver ricevuto tre somministrazioni della terapia innovativa nel corso degli ultimi mesi, il bambino, ora di nove mesi e mezzo, versa in buone condizioni di salute, come riportato dal suo team medico.

Terapia CRISPR personalizzata salva la vita di un neonato

Il Dott. Kiran Musunuru, professore di ricerca traslazionale presso la Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania, ha espresso il suo ottimismo in una dichiarazione: “Vogliamo che ogni singolo paziente abbia la possibilità di sperimentare gli stessi risultati che abbiamo visto in questo primo paziente. La promessa della terapia genica di cui sentiamo parlare da decenni si sta concretizzando e trasformerà radicalmente il nostro approccio alla medicina”.

Il bambino trattato, identificato con le iniziali KJ, è nato con una grave carenza di carbamilfosfato sintetasi 1 (CPS1), una condizione ereditaria rara che si stima colpisca 1 persona su 1,3 milioni a livello globale. La malattia si trasmette con un modello autosomico recessivo, il che implica che un individuo deve ereditare due copie mutate del gene responsabile, una da ciascun genitore, per sviluppare la patologia.

La carenza di CPS1 è causata da mutazioni nel gene omonimo, che codifica per una proteina essenziale nel processo di metabolizzazione dei composti azotati nel sangue da parte del fegato. Questo azoto, prodotto durante la scomposizione delle proteine, deve essere processato e detossificato trasformandosi in urea, che viene poi eliminata attraverso l’urina. Quando il gene CPS1 è mutato, un composto azotato tossico, l’ammoniaca, si accumula nell’organismo, causando danni significativi, in particolare al cervello.

La severità del deficit di CPS1 è direttamente correlata al grado di assenza della proteina funzionale codificata dal gene. I pazienti come KJ, che presentano una carenza enzimatica completa, manifestano la forma più grave della malattia. Questa si manifesta con sintomi precoci, spesso poco dopo la nascita, tra cui sonnolenza inusuale, ritmo respiratorio irregolare, difficoltà nell’alimentazione, episodi di vomito post-prandiale, movimenti corporei anomali, convulsioni e potenzialmente il coma.

La Storia del deficit di CPS1: una prognosi severa

Circa la metà dei neonati affetti dalla forma più grave di deficit di CPS1 non sopravvive all’infanzia. I bambini che superano questa fase critica necessitano di un regime alimentare estremamente restrittivo, con una drastica limitazione dell’apporto proteico, e possono sviluppare ritardi significativi nello sviluppo neurologico e disabilità intellettiva a causa dei danni cerebrali causati dall’accumulo di ammoniaca.

Nel caso di KJ, i sintomi della carenza di CPS1 si sono manifestati entro le prime 48 ore dalla nascita, evidenziando la severità della sua condizione. Una rapida analisi genetica ha rivelato che entrambe le copie del gene CPS1 ereditate dai genitori presentavano delezioni, indicando la presenza di varianti geniche “troncanti”. In particolare, la mutazione paterna, denominata Q335X, era già stata identificata in letteratura come causa della malattia in un precedente caso clinico.

Per gestire l’emergenza metabolica di KJ, è stata immediatamente avviata una terapia sostitutiva renale al fine di filtrare il suo sangue e rimuovere l’eccesso di ammoniaca. Successivamente, è stato somministrato un farmaco specifico per sequestrare l’azoto in eccesso nel circolo sanguigno, unitamente all’introduzione di una dieta rigorosamente ipoproteica. Come indicato nel rapporto medico, “data la gravità della malattia, il paziente è stato inserito nella lista dei candidati per un trapianto di fegato all’età di 5 mesi“. Tuttavia, per poter affrontare un intervento così complesso, KJ avrebbe dovuto raggiungere un peso e una stabilità clinica adeguati.

Negli anni precedenti la nascita di KJ, il Dott. Musunuru e la Dottoressa Rebecca Ahrens-Nicklas, direttrice del Gene Therapy for Inherited Metabolic Disorders Frontier Program presso il Children’s Hospital di Philadelphia, avevano intrapreso una ricerca pionieristica sulla fattibilità di terapie geniche altamente personalizzate, basate sulla rivoluzionaria tecnica di editing genetico CRISPR.

Le due terapie basate su CRISPR finora approvate seguono un approccio univoco, mirato alla completa disattivazione di un gene specifico. Tuttavia, in molte malattie genetiche, l’obiettivo terapeutico è il ripristino della funzionalità di un gene danneggiato. La complessità risiede nel fatto che la natura del danno genetico varia significativamente da paziente a paziente. Per affrontare questa eterogeneità genetica, emerge la necessità di terapie personalizzate, concepite specificamente per correggere la mutazione genetica unica di ciascun individuo affetto.

La genesi di una terapia personalizzata

Il team di ricerca guidato dal Dott. Musunuru e dalla Dottoressa Ahrens-Nicklas aveva precedentemente concentrato i propri studi sui disturbi del ciclo dell’urea, inclusa la carenza di CPS1, ottenendo risultati incoraggianti in modelli animali. Alla nascita di KJ, la Dottoressa Ahrens-Nicklas contattò i genitori del neonato, Kyle e Nicole Muldoon, proponendo loro lo sviluppo di una terapia genica personalizzata, basata sulle loro promettenti ricerche preliminari. Dopo un’attenta valutazione dei dettagli del trattamento sperimentale, i coniugi Muldoon espressero il loro consenso.

Il team di ricerca si è dedicato con celerità allo sviluppo di una terapia su misura, basata sulla tecnica di editing del genoma nota come “base editing”, che agisce modificando una singola “lettera” nel codice del DNA. La terapia fu specificamente progettata per correggere la mutazione Q335X presente nel gene CPS1 di KJ e fu pronta per la somministrazione entro sei mesi dalla sua nascita. Il neonato ha ricevuto la sua prima dose di terapia nel febbraio 2025, all’età di sei-sette mesi, seguita da ulteriori somministrazioni a marzo e aprile dello stesso anno.

Le tre dosi di terapia somministrate a KJ non hanno indotto effetti collaterali significativi. Attualmente, il bambino è in grado di tollerare un maggiore apporto proteico nella sua dieta e necessita di una quantità inferiore del farmaco utilizzato per eliminare l’eccesso di azoto dal suo organismo. Inoltre, ha iniziato a manifestare la capacità di sedersi autonomamente, un importante segnale dello sviluppo di capacità motorie che altrimenti sarebbero state compromesse dalla sua condizione genetica.

La madre di KJ ha espresso la sua commozione durante una conferenza stampa: “Vederlo raggiungere traguardi così importanti per ogni neonato ci ha sconvolti ancora di più, perché sappiamo cosa gli è successo fin dall’inizio“.

Nonostante i risultati iniziali del trattamento siano estremamente promettenti, la Dottoressa Ahrens-Nicklas ha sottolineato la necessità di un monitoraggio attento e prolungato per KJ nel corso della sua vita. Miguel Ángel Moreno-Mateos, genetista dell’Università Pablo de Olavide di Siviglia, in Spagna, ha commentato: “Sebbene si sia trattato di un approccio molto specifico, in parte motivato dalla natura devastante della malattia, rappresenta una pietra miliare che dimostra che queste terapie sono ormai una realtà. Come riportato nell’articolo, il paziente sarà monitorato a lungo per garantirne il benessere e determinare se siano necessarie dosi aggiuntive per migliorare ulteriormente i sintomi della malattia“.

Lo studio è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine.