Una recente ricerca condotta presso l’Institute for Basic Science (IBS) ha portato alla luce il ruolo cruciale di SIRT2, un enzima precedentemente non associato a questo processo, nella disregolazione della produzione del neurotrasmettitore inibitorio GABA (acido gamma-amminobutirrico) all’interno degli astrociti. Questa scoperta potrebbe rappresentare una svolta nella comprensione dei meccanismi molecolari che sottendono il declino cognitivo osservato nel morbo di Alzheimer e nella distinzione degli effetti specifici delle diverse molecole degenerative coinvolte.
SIRT2: un nuovo protagonista nella oerdita di memoria dell’Alzheimer
Lo studio, guidato dal Direttore C. Justin LEE dell’IBS Center for Cognition and Sociality, ha fornito importanti intuizioni sul contributo attivo degli astrociti alla perdita di memoria caratteristica del morbo di Alzheimer.
Contrariamente alla visione tradizionale che li considerava meri elementi di supporto per i neuroni, gli astrociti sono ora riconosciuti come partecipanti dinamici nelle funzioni cerebrali. Nel contesto della malattia di Alzheimer, queste cellule subiscono una trasformazione reattiva, modificando il loro comportamento in risposta all’accumulo di placche di beta-amiloide (Aβ), una delle principali caratteristiche patologiche della malattia.
Sebbene la funzione primaria degli astrociti sia quella di contrastare l’accumulo di placche di Aβ attraverso meccanismi come l’autofagia e la loro degradazione tramite il ciclo dell’urea, questo stesso processo innesca una serie di eventi deleteri. La scomposizione delle placche porta a una sovrapproduzione di GABA, un neurotrasmettitore inibitorio che, in eccesso, sopprime l’attività neuronale e contribuisce al progressivo deterioramento della memoria. Parallelamente, il processo genera anche perossido di idrogeno (H₂O₂), un sottoprodotto tossico che accelera il danno neuronale e la neurodegenerazione, alimentando ulteriormente il circolo vizioso patologico.
Un nuovo approccio terapeutico: inibizione selettiva per decifrare i meccanismi
La ricerca ha rivelato che SIRT2 interviene nella fase finale della sintesi del GABA negli astrociti, mentre la produzione di perossido di idrogeno (H₂O₂) si verifica nelle fasi iniziali del processo metabolico. Questa distinzione temporale suggerisce che l’H₂O₂ potrebbe essere generato e rilasciato dalle cellule in modo continuativo, anche in assenza dell’attività di SIRT2. Il Direttore C. Justin LEE ha chiarito questo aspetto cruciale: “In effetti, abbiamo osservato che l’inibizione di SIRT2 non blocca la produzione di H₂O₂, indicando che la degenerazione neuronale potrebbe persistere nonostante una riduzione della sintesi di GABA”.
L’identificazione di SIRT2 e ALDH1A1 come target molecolari a valle dei processi patologici apre nuove e promettenti strategie terapeutiche. Gli scienziati ora dispongono della possibilità di inibire selettivamente la produzione di GABA senza alterare i livelli di H₂O₂. Questa rappresenta una svolta concettuale fondamentale, poiché consente ai ricercatori di separare gli effetti neurotossici dei due metaboliti e di studiare il loro contributo individuale e specifico alla neurodegenerazione associata al morbo di Alzheimer.
Il Direttore C. Justin LEE ha enfatizzato il significato traslazionale di queste scoperte, sottolineando i limiti degli approcci terapeutici attuali: “Finora, nella ricerca sull’Alzheimer, abbiamo impiegato inibitori delle MAOB, i quali bloccano simultaneamente la produzione sia di H₂O₂ che di GABA. L’identificazione degli enzimi SIRT2 e ALDH1A1, operanti a valle delle MAOB, ci offre ora la possibilità di inibire selettivamente la sintesi di GABA senza influenzare i livelli di H₂O₂. Questo avanzamento ci permetterà di analizzare in modo più preciso gli effetti distinti di GABA e H₂O₂ e di comprenderne il ruolo individuale nella progressione della malattia, aprendo la strada a terapie più mirate e potenzialmente più efficaci“.
Verso strategie terapeutiche di precisione
Nonostante l’identificazione di SIRT2 come un attore chiave nella modulazione della produzione di GABA negli astrociti reattivi nel contesto del morbo di Alzheimer, la sua diretta inibizione farmacologica potrebbe non rappresentare la strategia terapeutica più efficace e selettiva per contrastare la neurodegenerazione. Questa cautela deriva da una comprensione più approfondita del suo ruolo specifico e, soprattutto, dalla constatazione che la sua inibizione, pur potendo ridurre la sovrapproduzione di GABA con i conseguenti effetti depressivi sull’attività neuronale e sulla plasticità sinaptica, non interviene sul parallelo e indipendente rilascio di perossido di idrogeno (H₂O₂).
Come evidenziato dalla ricerca, l’H₂O₂, generato nelle fasi iniziali del metabolismo astrocitario in risposta alle placche di beta-amiloide, continua ad essere prodotto anche in assenza di una funzionale attività di SIRT2. Questa persistente produzione di un potente agente ossidativo implica che il danno neuronale e la neurodegenerazione potrebbero progredire anche in uno scenario di ridotta inibizione sinaptica mediata dal GABA. Pertanto, un approccio terapeutico focalizzato unicamente sull’inibizione di SIRT2 rischierebbe di affrontare solo una parte del complesso quadro patologico, lasciando inalterato un significativo contributo al danno neuronale.
La vera portata innovativa di questa ricerca risiede nell’aver dischiuso nuove prospettive per lo sviluppo di strategie terapeutiche più mirate e precise, non necessariamente incentrate sull’inibizione diretta di SIRT2, ma piuttosto sulla modulazione più ampia e selettiva della reattività astrocitica nel contesto del morbo di Alzheimer. Comprendere che gli astrociti reattivi orchestrano una complessa risposta patologica, che include sia l’eccessiva produzione di GABA mediata da SIRT2 nelle fasi finali del processo, sia la concomitante liberazione di H₂O₂ nelle fasi iniziali, suggerisce che interventi terapeutici futuri potrebbero concentrarsi su punti di controllo più “a monte” o su meccanismi che regolano globalmente la transizione degli astrociti verso uno stato reattivo dannoso.
Invece di mirare direttamente a SIRT2, la ricerca apre la strada all’identificazione di target farmacologici che agiscono a monte di questo enzima o su vie di segnalazione intracellulari che ne regolano l’espressione o l’attività specifica nel contesto della patologia dell’Alzheimer. Ad esempio, si potrebbe esplorare la possibilità di modulare i segnali che inducono gli astrociti ad adottare un fenotipo reattivo in risposta alle placche di beta-amiloide. Intervenire su questi segnali “iniziali” potrebbe potenzialmente influenzare a cascata l’intera risposta patologica, riducendo sia la sovrapproduzione di GABA mediata da SIRT2 sia la concomitante produzione di H₂O₂.
Lo studio è stato pubblicato su Molecular Neurodegeneration.
