Risolto uno sconcertante mistero sul cancro

Scoperto un meccanismo che collega le mutazioni nelle aree prive di geni al cancro

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Scoperto un meccanismo che collega le mutazioni nelle aree prive di geni al cancro.

Per molti anni il genoma umano è stato visto come un libro della vita, con passaggi di notevole eloquenza ed economia espressiva mescolati a lunghe distese di sciocchezze. Le aree leggibili riportavano le istruzioni per la produzione di proteine ​​cellulari; le altre regioni, che rappresentavano circa il 90% del genoma complessivo, sono state ignorate come “DNA spazzatura“, senza alcun uso distinguibile.

Gli scienziati hanno imparato il contrario dalla ricerca. È stato dimostrato che molte regioni non codificanti svolgono un’importante funzione nella regolazione dell’attività genica, aumentandola o abbassandola secondo necessità. Ciò ha creato nuove sfide per i ricercatori sul cancro: se le mutazioni nelle aree codificanti portano le cellule a produrre proteine ​​difettose, che effetto hanno le mutazioni nelle regioni non codificanti? Come può una mutazione nell’entroterra del genoma – luoghi privi di geni – portare al cancro?

Dato che le aree non codificanti sono coinvolte nella regolazione genica, i ricercatori hanno naturalmente teorizzato che le mutazioni in queste zone interrompono la funzione genica in modi che promuovono il cancro. Tuttavia, studio dopo studio ha dimostrato che non è così, lasciando un mistero l’effetto biologico delle mutazioni non codificanti.

Pensare localmente

I ricercatori del Dana-Farber hanno offerto una spiegazione in un recente articolo pubblicato sulla rivista Nature Genetics. Ci sono riusciti facendo l’equivalente scientifico di pensare a livello locale: hanno limitato la loro ricerca alle specifiche sequenze di DNA in cui si verificano mutazioni non codificanti. Hanno scoperto che nella stragrande maggioranza dei casi studiati, tali mutazioni hanno un impatto epigenetico, cambiando il modo in cui il DNA è avvolto in punti particolari. Questo, a sua volta, influenza il modo in cui particolari regioni sono accessibili al legame con altre porzioni di DNA o determinate proteine, che possono alterare l’attività dei geni correlati al cancro.

La ricerca dimostra, per la prima volta, un meccanismo biologico diffuso attraverso il quale le mutazioni non codificanti potrebbero influenzare il rischio di cancro. Inoltre apre la possibilità a trattamenti che, bloccando quel sistema, possano ridurre, potenzialmente, la possibilità che alcuni tumori si formino in individui a rischio.

Gli studi hanno identificato un numero enorme di mutazioni nel genoma che sono potenzialmente coinvolte nel cancro“, afferma il professore assistente della Havard Medical School Alexander Gusev, Ph.D., del Dana-Farber, Eli and Edythe L. Broad Institute e Brigham e Women’s Hospital, co-autore dell’articolo con Dennis Grishin, Ph.D. del Dana-Farber. “La sfida è stata capire la biologia con cui queste variazioni aumentano il rischio di cancro. Il nostro studio ha scoperto una parte importante di quella biologia”.

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La mutazione cambia espressione?

Per identificare le mutazioni ereditarie o germinali che aumentano il rischio di sviluppare il cancro di una persona, i ricercatori conducono quelli che sono noti come studi di associazione sull’intero genoma o GWAS. In questi, i ricercatori raccolgono campioni di sangue da decine o centinaia di migliaia di persone e scansionano i loro genomi alla ricerca di mutazioni o altre variazioni che sono più comuni nelle persone con cancro rispetto a quelle senza la malattia.

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Tali test hanno prodotto migliaia di tali mutazioni, ma solo una piccola percentuale di esse si trova in porzioni codificanti del genoma che sono relativamente facili da collegare al cancro. Il cancro al seno è un esempio. “Sono state identificate più di 300 mutazioni associate a un aumentato rischio di malattia“, afferma Gusev. “Meno del 10% di loro sono in realtà all’interno dei geni. Il resto si trova nelle regioni “desertiche” e non è chiaro come influenzino il rischio di malattie“.

Per cercare di stabilire questa connessione, i ricercatori raccolgono due serie di dati: uno, i dati GWAS che mostrano le mutazioni in un tipo specifico di cancro; e due, dati su un’altra caratteristica genomica di quel tipo di cancro, come un livello di attività anormalmente alto o basso in alcuni geni. Cercando aree di sovrapposizione tra questi set di dati, in un processo chiamato colocalizzazione, i ricercatori possono determinare se le mutazioni corrispondono a un aumento o una diminuzione dell’attività di quei geni. Se una tale relazione esiste, aiuterebbe a spiegare come le mutazioni non codificanti possono portare al cancro.

Nonostante i massicci investimenti in questo tipo di ricerca, tuttavia, gli studi di colocalizzazione hanno rivelato pochissime corrispondenze di questo tipo. “È stato scoperto che il vasto numero di mutazioni identificate dai GWAS non ha alcun gene colocalizzante“, osserva Gusev. “Per la maggior parte, le mutazioni non codificanti associate al rischio di cancro non si sovrappongono ai cambiamenti nell’espressione genica [attività] documentati nei set di dati pubblici“.

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Con quella via che sembrava sempre meno illuminante, Gusev e Grishin hanno provato un altro approccio più fondamentale. Invece di iniziare con la premessa che le mutazioni non codificanti possano influenzare l’espressione genica, hanno chiesto come alterano il loro ambiente domestico, se influenzano l’avvolgimento del DNA nelle loro immediate vicinanze.

Abbiamo ipotizzato che se si osservasse l’effetto di queste mutazioni sull’epigenetica locale, in particolare, se causassero una ferita più stretta o lasca del DNA vicino, saremmo in grado di rilevare cambiamenti che non sarebbero evidenti nell’espressione basata su studi”, racconta Gusev.

Il loro ragionamento: “Se una mutazione ha un effetto sulla malattia, quell’effetto sarà probabilmente troppo sottile per essere catturato a livello di espressione genica, ma potrebbe non essere troppo sottile per essere catturato a livello di epigenetica locale – cosa sta accadendo proprio attorno alla mutazione”, dice Gusev.

È come se studi precedenti cercassero di capire come un incendio in California potrebbe influenzare il tempo in Colorado, mentre Gusev e Grishin volevano vedere il suo effetto sulla collina dove è iniziato.

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Per fare ciò, hanno eseguito un diverso tipo di studio di sovrapposizione. Hanno preso i dati GWAS sulle mutazioni correlate al cancro e i dati sui cambiamenti epigenetici in sette tipi comuni di cancro ed hanno esaminato se e dove si intersecavano.

I risultati sono stati in netto contrasto con quelli degli studi di colocalizzazione. “Abbiamo scoperto che mentre la maggior parte delle mutazioni non codificanti non ha un effetto sull’espressione genica, la maggior parte di esse ha un impatto sulla regolazione epigenetica locale“, afferma Gusev. “Ora abbiamo una spiegazione biologica di base di come la stragrande maggioranza delle mutazioni a rischio di cancro sia potenzialmente collegata al cancro, mentre in precedenza non era noto tale meccanismo“.

Utilizzando questo approccio, i ricercatori hanno creato un database di mutazioni che ora possono essere collegate al rischio di cancro mediante un noto meccanismo biologico. Il database può servire come punto di partenza per la ricerca sui farmaci che, prendendo di mira tale meccanismo, possono ridurre il rischio di sviluppare determinati tipi di cancro.

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Se sappessimo, ad esempio, che un certo fattore di trascrizione [una proteina coinvolta nell’attivazione e disattivazione dei geni] si lega a una di queste mutazioni associate al cancro, potremmo essere in grado di sviluppare farmaci mirati a quel fattore, riducendo potenzialmente la probabilità che le persone nate con quella mutazione contraggono il cancro“, dice Gusev.

Riferimento: “Allelic imbalance of chromatin accessibility in cancer identifies candidate causal risk variants and their mechanisms” di Dennis Grishin e Alexander Gusev, 13 giugno 2022, Nature Genetics.
DOI: 10.1038/s41588-022-01075-2

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