In una recente ricerca è stata scoperta una nuova variante genetica legata al Parkinson che fa luce sull’origine evolutiva di molteplici forme di parkinsonismo familiare, aprendo le porte per comprendere e curare meglio la malattia.
L’evoluzione della malattia di Parkinson
La malattia di Parkinson è un disturbo neurodegenerativo del movimento che progredisce inesorabilmente. Compromette gradualmente la capacità motoria di una persona fino a quando alla fine diventa immobile e spesso sviluppa demenza. Solo negli Stati Uniti, oltre un milione di persone ne sono colpite e i nuovi casi e il numero complessivo sono in costante aumento
Oggi in Italia sono circa 300.000 le persone con malattia di Parkinson, e purtroppo questo numero è destinato ad aumentare. Nei prossimi 15 anni si stima che si arriverà a 6.000 nuovi pazienti l’anno, di cui la metà colpiti ancora in età lavorativa.
Attualmente non esiste alcun trattamento per rallentare o arrestare la malattia. I farmaci disponibili non ne rallentano la progressione e possono trattare solo alcuni sintomi. I farmaci che agiscono nelle prime fasi della malattia, tuttavia, come la levodopa, generalmente diventano inefficaci nel corso degli anni, rendendo necessario un aumento delle dosi che può portare a effetti collaterali invalidanti.
Senza comprenderne la causa molecolare fondamentale, è improbabile che i ricercatori riescano a sviluppare un farmaco per impedire alla malattia di peggiorare costantemente nei pazienti.
Molti fattori possono contribuire allo sviluppo del Parkinson, sia ambientali che genetici. Fino a poco tempo fa, le cause genetiche alla base della malattia erano sconosciute. La maggior parte dei casi non sono ereditari ma sporadici, e i primi studi hanno ipotizzato che una base genetica fosse improbabile.
I primi studi su eventuali cause genetiche
A metà degli anni ’90, i ricercatori hanno iniziato a esaminare se le differenze genetiche tra persone con o senza Parkinson potessero identificare geni specifici o varianti genetiche che causano la malattia. In generale i ricercatori sfruttano due approcci per mappare il progetto genetico della malattia: analisi di collegamento e studi di associazione.
L’analisi di collegamento si concentra su rare famiglie in cui viene trasmesso il parkinsonismo, o condizioni neurologiche con sintomi simili. Questa tecnica cerca i casi in cui una versione patologica del gene e della malattia sembra essere tramandata nella stessa persona. Richiede informazioni sul suo albero genealogico, dati clinici e campioni di DNA.
Per accelerare nuove scoperte genetiche sono necessarie relativamente poche famiglie, come quelle con più di due parenti viventi affetti disposti a partecipare.
Identificate mutazioni patogene in almeno 20 geni
Il “collegamento” tra una variante genetica patogena e lo sviluppo della malattia è così significativo da poter formulare una diagnosi. È anche diventata la base di molti modelli di laboratorio utilizzati per studiare le conseguenze della disfunzione genetica e come risolverla. Studi di linkage, hanno identificato mutazioni patogene in oltre 20 geni.
In particolare, molti pazienti in famiglie con parkinsonismo presentano sintomi indistinguibili dal tipico Parkinson ad esordio tardivo. Tuttavia, quello che causa la malattia ereditaria, che tipicamente colpisce le persone con esordio precoce, potrebbe non essere la causa nella popolazione generale.
Al contrario, gli studi di associazione sull’intero genoma, o GWAS, confrontano i dati genetici di pazienti affetti da Parkinson con persone non imparentate della stessa età, sesso ed etnia che non hanno la malattia.
In genere, questo comporta la valutazione della frequenza con cui in entrambi i gruppi compaiono oltre 2 milioni di varianti genetiche comuni. Poiché questi studi richiedono l’analisi di così tante varianti genetiche, i ricercatori devono raccogliere dati clinici e campioni di DNA da oltre 100.000 persone.
Sebbene costosi e dispendiosi in termini di tempo, i risultati degli studi di associazione sull’intero genoma sono ampiamente applicabili. La combinazione dei dati di questi studi ha identificato molte posizioni nel genoma che contribuiscono al rischio di sviluppare la malattia di Parkinson.
Attualmente esistono oltre 92 posizioni nel genoma che contengono circa 350 geni potenzialmente coinvolti nella malattia. Tuttavia, le posizioni GWAS possono essere considerate solo in forma aggregata. I risultati individuali non sono utili nella diagnosi né nella modellizzazione della malattia, poiché il contributo di questi singoli geni al rischio di malattia è minimo.
Insieme, le scoperte “collegate” e “associate” implicano che una serie di percorsi molecolari siano coinvolti nel Parkinson. Ciascun gene identificato e le proteine che codificano tipicamente possono avere più di un effetto. Le funzioni di ciascun gene e proteina possono variare anche in base al tipo di cellula. La domanda è: quali varianti genetiche, funzioni e percorsi sono più rilevanti? In che modo i ricercatori collegano in modo significativo questi dati?
Risultati della ricerca
Utilizzando l’analisi di linkage, i ricercatori hanno identificato una nuova mutazione genetica per la malattia di Parkinson chiamata RAB32 Ser71Arg . Questa mutazione è stata collegata al parkinsonismo in tre famiglie e riscontrata in altre 13 persone in diversi paesi, tra cui Canada, Francia, Germania, Italia, Polonia, Turchia, Tunisia, Stati Uniti e Regno Unito.
Sebbene gli individui e le famiglie affetti provengano da molte parti del mondo, condividono un frammento identico del cromosoma 6 che contiene RAB32 Ser71Arg. Questo suggerisce che questi pazienti siano tutti imparentati con la stessa persona: ancestralmente, sono lontani cugini. Suggerisce anche che ci siano molti più cugini da identificare.
Con ulteriori analisi, è stato scoperto che RAB32 Ser71Arg interagisce con diverse proteine precedentemente collegate al parkinsonismo ad esordio precoce e tardivo, nonché alla malattia non familiare. Anche la variante RAB32 Ser71Arg causa una disfunzione simile all’interno delle cellule.
Insieme, le proteine codificate da questi geni collegati ottimizzano i livelli del neurotrasmettitore dopamina. Nel Parkinson la dopamina viene persa poiché le cellule che la producono muoiono progressivamente. Insieme, questi geni collegati e le proteine che codificano regolano i processi specializzati di autofagia . Inoltre, queste proteine codificate consentono l’immunità all’interno delle cellule.
Tali geni collegati supportano l’idea che queste cause di parkinsonismo ereditario si siano evolute per migliorare la sopravvivenza nei primi anni di vita perché migliorano la risposta immunitaria ai patogeni. RAB32 Ser71Arg suggerisce come e perché si sono originate molte mutazioni, nonostante abbiano creato un background genetico suscettibile al morbo di Parkinson in età avanzata.
RAB32 Ser71Arg è il primo gene collegato identificato dai ricercatori che collega direttamente i punti tra precedenti scoperte collegate. Le proteine codificate riuniscono tre importanti funzioni della cellula: autofagia, immunità e funzione mitocondriale.
Mentre l’autofagia rilascia energia immagazzinata nella spazzatura della cellula, questa deve essere coordinata con un altro componente specializzato all’interno della cellula, i mitocondri, che sono il principale fornitore di energia. I mitocondri aiutano anche a controllare l’immunità cellulare perché si sono evoluti da batteri che il sistema immunitario della cellula riconosce come “sé” piuttosto che come un agente patogeno invasore da distruggere.
Conclusioni
Trovare il modello molecolare per il Parkinson familiare è il primo passo per correggere i meccanismi difettosi alla base della malattia. Come il manuale d’uso del motore della tua auto, fornisce una guida pratica su cosa controllare quando il motore si guasta.
Proprio come ogni tipo di motore è leggermente diverso, anche quello che rende ogni persona geneticamente suscettibile alla malattia non familiare è leggermente diverso.
L’analisi dei dati genetici tuttavia può ora verificare i tipi di disfunzione cellulare che sono i tratti distintivi della malattia di Parkinson. Questo aiuterà i ricercatori a identificare i fattori ambientali che influenzano il rischio di sviluppare il morbo di Parkinson, nonché i farmaci che potrebbero aiutare a proteggere dalla malattia.
Sono necessari più pazienti e famiglie che partecipino alla ricerca genetica per trovare ulteriori componenti del motore dietro il Parkinson. Il genoma di ogni persona contiene circa 27 milioni di varianti dei 6 miliardi di elementi costitutivi che compongono i suoi geni. Ci sono molte altre componenti genetiche che devono ancora essere trovate.
Come dimostra la nuova scoperta, ogni nuovo gene identificato dai ricercatori può migliorare profondamente la capacità di prevedere e prevenire il Parkinson.
