OrganEx è un adattamento del sistema extracorporeo di perfusione pulsatile BrainEx e del perfusato citoprotettivo per le impostazioni del corpo intero dei suini. Dopo 1 ora di ischemia, l’applicazione di OrganEx ha preservato l’integrità dei tessuti, ridotto la morte cellulare e ripristinato processi molecolari e cellulari selezionati su più organi vitali.
Caapiamo cos’è, come funziona e come ci si è arrivati.
Il 9 dicembre 2013, la tredicenne Jahi McMath è stata ricoverata all’Oakland Children’s Hospital in California per una tonsillectomia di routine. Soffriva di apnea notturna e i suoi genitori credevano che la rimozione delle tonsille avrebbe migliorato la sua vita, il suo sonno e le sue relazioni con i suoi compagni di classe.
Ogni anno, più di mezzo milione di persone negli Stati Uniti si sottopongono a questa procedura. La stragrande maggioranza non ha complicazioni. McMath non è stato così fortunato. Circa un’ora dopo essersi svegliata dall’intervento, ha iniziato a sputare sangue. Nel cuore della notte, i suoi livelli di saturazione di ossigeno sono crollati. Il personale medico ha iniziato a lavorare freneticamente per intubarla, ma il cuore di McMath si è fermato. Come riportato da Rachel Aviv in un agghiacciante storia sul New Yorker del 2018, ci sarebbero volute molte altre ore per ripristinare il suo battito cardiaco e la respirazione.
Due giorni dopo, i medici hanno dichiarato la morte cerebrale di McMath. Ma con il suo corpo ancora caldo e la sua pelle ancora morbida, la sua famiglia non era d’accordo. Hanno combattuto in tribunale per tenerla attaccata a un ventilatore. Alla fine hanno raccolto abbastanza soldi attraverso una campagna GoFundMe per trasportare in aereo McMath nel New Jersey, uno dei pochi stati che consente alle famiglie di rifiutare una dichiarazione di morte sulla base delle loro convinzioni religiose. Nutrito attraverso un tubo di alimentazione e rifornito di ormoni supplementari, il corpo di McMath ha continuato a crescere e svilupparsi e ha persino iniziato ad avere le mestruazioni.
Nel 2018, l’avvocato della famiglia di Jahi ha annunciato che era morta per complicazioni dovute a insufficienza epatica. Solo allora, cinque anni dopo l’intervento alle tonsille, “tutte le parti si sono trovate d’accordo sul fatto che Jahi fosse effettivamente morta“, afferma Michele Goodwin, professore e direttore del Center for Biotechnology and Global Health Policy presso la UC Irvine School of Law. “È stato un caso piuttosto controverso“.
E non è l’unico caso del genere. Negli ultimi 70 anni circa, dichiarare la morte è diventato progressivamente più disordinato. I progressi scientifici come i ventilatori e il supporto vitale hanno reso sempre più difficile trovare il confine tra l’essere una persona e l’essere un corpo.
Ora, esperimenti strabilianti sui maiali e lo sviluppo di un sistema di supporto vitale chiamato OrganEx, stanno rinvigorendo un dibattito di decenni su come e quando finiscono le nostre vite. Sebbene OrganEx non sia ancora disponibile per l’uso negli esseri umani, è stato in grado di invertire alcuni dei cambiamenti cellulari associati alla morte nei maiali. Che cosa significa? Negli studi effettuati, maiali che erano stati collegati al sistema dopo essere rimasti morti per un’ora, sembravano realisticamente vivi, i loro cuori si riavviavano e si muovevano persino. Ma i maiali erano da considerare ancora morti? E se un trattamento del genere arrivasse mai per gli umani, come dovremmo considerarli?
I MORTI CONTINUANO A VIVERE
La tecnologia che ha mantenuto in vita Jahi McMath per cinque anni è il moderno ventilatore. I ventilatori, che iniziarono ad apparire negli ospedali negli anni ’50, salvano vite immettendo aria nei polmoni di un paziente quando la persona non è più in grado di respirare da sola. La loro invenzione ha anche creato un dilemma etico: se i corpi potessero respirare indefinitamente senza riprendersi o decadere, quando ai medici deve essere legalmente permesso di dichiararli “deceduti?”
Nel 1968, un comitato di esperti si riunì alla Harvard Medical School per discutere la questione. I criteri esistenti allora per determinare la morte erano basati sul modo in cui le persone erano morte per secoli: assenza di respirazione e battito cardiaco. In quella riunione, il gruppo propose di aggiungere un secondo criterio, l’assenza di attività cerebrale. Aveva senso: il cervello gestisce su altri organi e controlla la respirazione. Non c’era, e non c’è ancora, un modo per riparare un cervello non funzionante.
La tempistica di questa decisione non è stata casuale. Solo un anno prima, nel 1967, i medici avevano eseguito il primo trapianto di cuore. Oltre ad alleviare l’onere di un trattamento prolungato e privo di significato, il nuovo approccio sull’attività cerebrale per definire la morte permetteva di scongiurare controversie su quando i medici possono recuperare gli organi per i trapianti. Se il cervello di un donatore di organi era morto, i suoi organi diventavano prelevabili.
Un’entità legale chiamata Uniform Law Commission, incaricata di chiarire e stabilizzare leggi complicate in tutto il paese, ha formalizzato il criterio della morte cerebrale nel 1980. Da allora la maggior parte degli stati degli Stati Uniti e del mondo lo ha adottato. Secondo questa legge, una persona è morta se soddisfa una delle due condizioni: “cessazione irreversibile delle funzioni circolatorie e respiratorie” o “cessazione irreversibile di tutte le funzioni dell’intero cervello, compreso il tronco encefalico“. Nel corso del tempo, la morte cerebrale è diventata la definizione più popolare di morte biologica e i medici hanno codificato questa visione in una presa di posizione del 2019 dell’American Academy of Neurology. Il novantatre percento dei membri intervistati dell’organizzazione ha convenuto che la morte cerebrale è l’equivalente della morte circolatoria.
Eppure ci sono stati rari casi, in particolare quello di Jahi McMath, in cui gli interventi medici hanno mantenuto con successo una persona per anni dopo che il suo cervello non funzionava più. “[Jahi] ha davvero attraversato la pubertà“, afferma Alex Capron, esperto di politica sanitaria ed etica medica presso la Gould School of Law e la Keck School of Medicine della University of Southern California. Se questo è vero, e alcune funzioni endocrine possono persistere senza attività cerebrale, c’è spazio per i critici per sostenere che gli standard attuali sono incompleti. E questo prima che gli scienziati iniziassero a tentare di invertire il processo di morte nei maiali.
UNA SVOLTA ACCIDENTALE
Il neurobiologo di Yale Nenad Sestan studia i geni che controllano il modo in cui i neuroni crescono e formano le connessioni nel cervello in via di sviluppo. Per eseguire questi studi, ordina fette di tessuto dalle banche del cervello di tutto il mondo. Otto o nove anni fa, un esemplare conservato a Londra perse l’aereo che doveva trasportarlo. Si presumeva che il giorno in più necessario per arrivare fosse catastrofico: le cellule muoiono dopo pochi minuti senza ossigeno. È una delle prime cose che Sestan ricorda di aver imparato alla facoltà di medicina.
Ma Sestan aveva già notato che non è sempre così. In diverse occasioni, qualcuno ha lasciato una fetta di materia cerebrale qualche ora in più prima di trasferirla in un fluido nutritivo per gli esperimenti, ma Sestan era comunque riuscito a recuperare cellule viventi. Così, quando il cervello in ritardo è arrivato da Londra, Sestan ha chiesto a uno dei suoi borsisti post-dottorato di sezionarne un pezzo e lasciarlo crescere in una capsula di Petri contenente sostanze nutritive cellulari. «Forse ci sarà qualcosa di vivo», disse.
Ha funzionato; alcune cellule sono cresciute. E poi ha funzionato di nuovo su un secondo cervello che i ricercatori hanno tagliato e recuperato per assicurarsi che i risultati non fossero un colpo di fortuna. Sestan iniziò a chiedersi: se cellule viventi possono essere preservate da un cervello morto, perché non provare a far rivivere l’intero organo?
Utilizzando pompe, riscaldatori e filtri assortiti per far circolare un sostituto del sangue creato su misura, Sestan e i suoi colleghi hanno messo insieme un sistema di perfusione ora brevettato, che hanno chiamato BrainEx. Hanno ottenuto risultati sbalorditivi. In un articolo del 2019, il team ha descritto come BrainEx abbia rivitalizzato le caratteristiche chiave dei cervelli di maiale recuperati da un macello. Quattro ore dopo la morte dei maiali, i neuroni si riattivavano, i vasi sanguigni funzionavano e le cellule immunitarie del cervello funzionavano.
Nasce OrganEx
Dopo l’uscita del documento BrainEx, scienziati e medici hanno inondato Sestan di idee su cosa fare dopo. “Dovremmo assolutamente provare a rispondere a quante più domande [possibile] contemporaneamente provando a farlo su tutto il corpo‘”, dice David Andrijevic, MD, un ricercatore che si è unito al laboratorio di Yale poco prima che Sestan pubblicasse lo studio BrainEx.
L’espansione da BrainEx a una versione per tutto il corpo, che il laboratorio ha chiamato OrganEx, ha presentato diverse sfide quando il team ha iniziato lo scale-up. In un cervello isolato, ad esempio, non devi affrontare la coagulazione del sangue e le reazioni immunitarie. La progettazione del nuovo sistema ha richiesto circa tre anni.
Al suo interno, OrganEx funziona come l’ossigenazione extracorporea, o ECMO, che è anche chiamato supporto vitale. Ha una pompa che imita la funzione cardiaca e un ossigenatore per imitare la funzione polmonare. Ma OrganEx include anche un’unità di filtraggio del sangue, oltre a pompe, tubi e sensori aggiuntivi, per effettuare misurazioni in tempo reale di metaboliti, gas, elettroliti e pressioni. Poi ci sono le miscele che il sistema immette nel corpo: una soluzione di innesco per correggere gli squilibri elettrolitici e del pH, un’emoglobina di origine bovina che trasporta l’ossigeno e circa una dozzina di farmaci: antinfiammatori, antiossidanti, antistaminici, antibiotici. e diversi agenti neuroprotettivi.
Fondamentalmente, OrganEx aggiunge una sorta di supporto vitale cellulare all’ECMO tradizionale. Inoltre ravviva il corpo più lentamente. Quando le cellule sono state private dell’ossigeno per un po’, collegandole improvvisamente al sangue fresco si può avviare un ciclo di stress e danni che le uccide, un problema chiamato danno da ischemia-riperfusione. Si voleva, invece, ottenere una sorta di lenta rianimazione, un processo più delicato per far rivivere le cellule che hanno già iniziato a morire. Se il sistema funzionasse, i medici potrebbero essere in grado di prolungare il periodo di tempo in cui sono recuperabili per il trapianto più organi da più corpi.
È “ECMO sotto steroidi“, dice Sestan. È una battuta solo a metà. OrganEx contiene uno steroide, il desametasone, anche se non è uno che i bodybuilder troverebbero utile.
I MAIALI ERANO MORTI
Quando è arrivato il momento di testare OrganEx sui maiali, Sestan e il suo team a Yale si aspettavano una lunga giornata. Ci sono volute circa cinque ore per preparare le soluzioni e preparare le macchine e altre sette ore per condurre il monitoraggio e le misurazioni su 10 suini. Hanno lavorato su un animale alla volta, ciascuno sedato e tenuto completamente anestetizzato. Gli scienziati hanno inserito un minuscolo elettrodo attraverso un foro di un pollice quadrato nel petto di ogni animale e ne hanno toccato il cuore per indurre l’arresto cardiaco. Due monitor, uno per il cuore e uno per l’attività cerebrale, mostravano linee piatte. I maiali erano morti.
Dopo un’ora è iniziato il vero test, poiché gli scienziati hanno collegato ogni animale immobile al sistema OrganEx o, come controllo, a un ECMO standard. L’esperimento doveva durare per le sei ore successive, ma i primi e più evidenti cambiamenti sono avvenuti circa mezz’ora dopo: i cardiofrequenzimetri collegati a quattro maiali su cinque trattati con OrganEx hanno iniziato a illuminarsi. Linee appuntite iniziarono a muoversi a impulsi sullo schermo. L’attività elettrica del cuore era ripresa spontaneamente, senza compressioni toraciche o altre ovvie misure salvavita.
I ricercatori hanno scrutato nei buchi del petto dei maiali. “L’abbiamo visto con i nostri occhi“, dice Andrijevic. In ogni maiale OrganEx che mostrava attività elettrica sul monitor, il cuore stesso si contraeva visibilmente mentre nessuno dei cinque animali nel gruppo di controllo trattato con ECMO ha mostrato attività elettrica o contrazioni.
Dopo sei ore di perfusione, i ricercatori hanno somministrato un farmaco per l’eutanasia e hanno disconnesso la macchina. Hanno esaminato il tessuto degli organi vitali dei maiali, inclusi cuore, polmoni, fegato, reni e cervello, al microscopio. La forma e l’organizzazione delle cellule apparivano notevolmente migliori nei campioni di OrganEx rispetto ai campioni di maiali sottoposti a ECMO. Altri test hanno mostrato il ripristino dell’attività di specifici geni di riparazione cellulare dopo il trattamento con OrganEx.
OrganEx era così efficace che alcuni cambiamenti erano evidenti ad occhio nudo. I suini trattati non presentavano i tipici segni di morte come rigidità muscolare (rigor mortis) e colorazione violacea (livor mortis).
Andrijevic ed i suoi colleghi avevano eseguito una procedura di routine durante la perfusione. In preparazione per l’imaging del cervello, dice, hanno inserito un catetere nel collo del maiale e hanno spruzzato del colorante di contrasto nell’arteria carotide. È una procedura che rende più facile vedere i vasi sanguigni su una radiografia.
Tuttavia, quando il colorante è passato attraverso il tubo, è successo qualcosa di sorprendente: la lastra di carne da 70 libbre sembrava girare la testa. “Sono stati solo pochi secondi. Non era come se l’animale stesse cercando di scappare“, dice Andrijevic. Eppure non era nemmeno solo una contrazione. Andrijevic lo definisce un movimento “complesso” e afferma che suggerisce che la perfusione OrganEx può ripristinare le giunzioni neuromuscolari, dove i nervi e le fibre muscolari si incontrano.
“Cosa significa?” chiede. “Non ne siamo sicuri“.
VITA, PROLUNGATA
Gli scienziati si stanno ancora chiedendo cosa significhino i risultati di OrganEx. Gli esperimenti sono stati eseguiti su animali e passeranno anni prima che possano influenzare la medicina umana. Tuttavia, a livello cellulare, possono mostrare che la morte potrebbe non procedere così rapidamente o in modo definitivo come si pensava una volta. Le persona che crollano a causa di un infarto e rimangono a terra per 10 minuti, i risultati sollevano una domanda chiave: quanto sono morti, davvero?
Al giorno d’oggi, se il cuore di qualcuno smette di battere a causa di una malattia o di un infarto, ha solo una probabilità del 10-20% di uscire vivo dall’ospedale, afferma il chirurgo dei trapianti Robert A. Montgomery, MD, PhD, che dirige la NYU Langone Istituto Trapianti. Ha battuto personalmente quelle probabilità. Prima di ricevere un trapianto di cuore nel suo stesso ospedale nel 2018, ha avuto bisogno di rianimazione in sette occasioni dopo aver subito un arresto cardiaco a causa di una condizione ereditaria che indebolisce il muscolo cardiaco.
Montgomery ora si chiede se la morte possa essere “reversibile” in situazioni come la sua. Si potrebbe immaginare di utilizzare OrganEx invece di ECMO per intervenire dopo un arresto cardiaco “prima di riavviare il cuore e colpire il cervello con sangue caldo“, dice. Senza il danno da riperfusione che l’ECMO può causare, i tassi di sopravvivenza potrebbero migliorare.
Il problema è che l’idea di reversibilità colpisce proprio al centro del dibattito sulla definizione medica di morte. Secondo un recente articolo del Daily Beast, una domanda che è emersa quando la Uniform Law Commission (ULC) si è riunita su Zoom per discutere nuovamente della morte a marzo era se chiamarla “irreversibile” o “permanente“. Seema Shah, JD, bioeticista al Lurie Children’s Hospital di Chicago, che ha partecipato al forum virtuale dell’ULC, afferma che può essere difficile sapere cosa significhi “permanente” se è possibile ripristinare la funzione nelle cellule. “Questo inizia a mettere in discussione le diverse pratiche che facciamo“, dice.
Affinché tutto questo sembri un esperimento mentale, considera che gli ospedali devono costantemente prendere decisioni difficili che dipendono dal fatto che un paziente sia davvero, veramente morto. Queste sono scelte di vita o di morte fatte riguardo ai tuoi figli, ai tuoi genitori, a te. Quanto tempo, ad esempio, dovrebbe dedicare un medico a cercare di salvare un paziente morente? Quali tecnologie devono essere applicate? Quando sono disponibili gli organi per la donazione? “Se vuoi trapiantare un cuore, più a lungo aspetti, più danni si verificheranno“, dice Shah. “Ma se quel cuore viene rimosso da una persona e messo in un’altra, allora ciò solleva [un’altra domanda]: se questo cuore può funzionare in un altro corpo, perché non avrebbe potuto funzionare nel corpo da cui è stato rimosso?“
Le équipe mediche devono prendere queste decisioni rapidamente, sotto un’enorme pressione, il che significa che possono emergere disparità di salute legate all’età e alla razza, come documentato nei rapporti della National Academy of Medicine e di organizzazioni sanitarie simili. Jahi McMath, ad esempio, era nera ed i suoi genitori hanno riportato prove di negligenza del medico nelle ore prima della sua morte. Parte del motivo per cui era così difficile per la sua famiglia credere che fosse morta potrebbe essere stata la quantità di sforzi che i medici sembravano fare (o meno) per salvarla mentre era viva.
Anche se fosse disponibile per l’uso negli esseri umani, OrganEx quasi certamente non avrebbe avuto importanza nel caso di McMath. Tuttavia, è possibile immaginare un futuro in cui verrà utilizzato per conservare gli organi contro i desideri di una famiglia, utilizzato troppo tardi o non utilizzato affatto. Immaginate l’impatto se il sistema causasse i movimenti della testa descritti nei maiali in una persona. Alla fine prendere le decisioni giuste in queste circostanze non si affiderà agli scienziati che sviluppano la nuova tecnologia, ma a filosofi, accademici e alla legge. Come dice Shah: “Il modo in cui determiniamo la morte è basato su un costrutto legale, una determinazione sociale o un fatto biologico?“
Per ora, si basa spesso sulla mancanza di funzioni cerebrali, ma non è necessario andare lontano nella storia della medicina per sapere che nulla dura per sempre. Forse nemmeno la morte.
