La somministrazione orale di rapamicina a un modello murino di Alzheimer induce un aumento delle placche proteiche beta (β)-amiloidi, secondo i ricercatori dell’Health Science Center dell’Università del Texas a San Antonio (UT Health San Antonio). L’accumulo di β-amiloide è un segno distintivo del morbo di Alzheimer.
La rapamicina è approvata dalla FDA per il trattamento dei pazienti trapiantati e oncologici. Il farmaco viene anche chiamato sirolimus ed è venduto con il nome di Rapamune. I dati disponibili pubblicamente suggeriscono che il farmaco potrebbe anche migliorare l’apprendimento e la memoria nei topi anziani.
I ricercatori dell’UT Health San Antonio, d’altra parte, hanno scoperto che in seguito alla somministrazione di rapamicina, una proteina chiamata Trem2 (recettore scatenante espresso sulle cellule mieloidi 2) viene drasticamente ridotta. Trem2 si trova nella microglia, cellule immunitarie che si trovano nel cervello e nel midollo spinale.
“Trem2 è un recettore situato sulla superficie della microglia e consente a queste cellule di inghiottire e degradare la β-amiloide“, ha affermato l’autore senior dello studio Manzoor Bhat, “La perdita di Trem2 nella microglia compromette la funzione vitale della degradazione dell’amiloide, che a sua volta provoca un accumulo di placche di β-amiloide“. Il Dr. Bhat è professore e presidente del Dipartimento di Fisiologia Cellulare e Integrativa presso l’UT Health San Antonio e vice preside per la ricerca presso la Joe R. e Teresa Lozano Long School of Medicine dell’università.
Obiettivo del farmaco
È importante sottolineare che lo studio, recentemente pubblicato sul Journal of Neuroscience, presentava anche un nuovo modo per aumentare Trem2 nella microglia. Quando l’autore principale dello studio, Qian Shi, PhD, assistente professore presso il Dipartimento di Fisiologia Cellulare e Integrativa, ha cancellato un gene chiamato Tsc1 dalla microglia, si è verificato un marcato aumento dei livelli di Trem2 e una diminuzione delle placche β-amiloidi.
Precedenti ricerche hanno dimostrato che la perdita di Tsc1 porta all’attivazione della via di segnalazione mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi). La rapamicina, al contrario, blocca questo percorso. “Ci aspettavamo che la perdita selettiva di Tsc1, solo nella microglia e non nei neuroni o in altre cellule, avrebbe avuto conseguenze negative perché l’inibizione di mTOR con la rapamicina ha usi terapeutici noti in alcuni modelli di malattia“, ha detto il dottor Shi. “Ma stava accadendo il contrario“. Pertanto, la repressione di Tsc1 esclusivamente nella microglia per migliorare l’assorbimento di β-amiloide potrebbe essere un potenziale bersaglio di farmaci, ha affermato il dott. Shi.
Gli esperimenti sono stati condotti in un ceppo di topo specifico chiamato 5XFAD, che viene utilizzato come modello per il morbo di Alzheimer umano. Lo studio è rilevante per l’Alzheimer β-amiloide-associato e non è generalizzabile ad altre patologie di Alzheimer, ha detto il dottor Bhat.
Più indagini
I risultati di questo studio potrebbero dare al mondo medico un motivo per sospendere il test della rapamicina su chiunque sia a rischio di Alzheimer. “La rapamicina può avere benefici in termini di soppressione del sistema immunitario e come soppressore del tumore”, ha detto il dott. Bhat. “Ma in una situazione in cui ha un impatto negativo sull’espressione di Trem2 o di altre proteine critiche, potrebbe avere un effetto dannoso. Avvertiamo che i benefici della rapamicina nell’Alzheimer associato all’amiloide β devono essere studiati con maggiore attenzione“.
Il laboratorio Bhat è specializzato nella creazione e nell’analisi di modelli genetici delle malattie umane. I ricercatori del laboratorio hanno scoperto una serie di nuovi percorsi che coinvolgono la mielinizzazione e la demielinizzazione assonale e come la segnalazione di mTOR nelle cellule gliali, come la microglia, potrebbe essere sfruttata per benefici terapeutici nelle malattie umane, compreso il morbo di Alzheimer.
Riferimento: “Microglial mTOR Activation Upregulates Trem2 and Enhances β-Amyloid Plaque Clearance in the 5XFAD Alzheimer’s Disease Model” di Qian Shi, Cheng Chang, Afaf Saliba e Manzoor A. Bhat, 6 luglio 2022, Journal of Neuroscience.
DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2427-21.2022