La startup biotecnologica sperimentale Verve Therapeutics ha sospeso la prima fase di unl studio di modifica genetica denominato Heart-1 a causa dei nefasti effetti collaterali subiti dal paziente coinvolto nella ricerca.
Lo scopo dello studio Heart-1
Lo studio “Heart-1” consiste nel tentativo dell’azienda di utilizzare l’editing genetico per ridurre il colesterolo che causa l’infarto in pazienti con ipercolesterolemia familiare, una malattia genetica tramandata che causa accumuli di colesterolo LDL negli individui.
L’LDL è il tipo cattivo di colesterolo e l’ipercolesterolemia familiare aumenta drasticamente il rischio di infarto precoce per i pazienti e può ridurre l’aspettativa di vita in generale. La soluzione proposta da Verve: iniettare “VERVE-101”, un siero progettato per abbassare le molecole di LDL grasse alterando geneticamente il gene PCSK9 che gestisce il colesterolo, nel fegato dei partecipanti alla ricerca.
Sebbene i test promettenti sulle scimmie abbiano aperto la strada alla tanto attesa sperimentazione umana di Verve, Heart-1 non ha avuto gli stessi riscontri positivi su un volontario a cui è stato iniettato il VERVE-101.
Gravi effetti collaterali della sperimentazione Heart-1
Alla fine del 2023, è stato rivelato che un paziente arruolato per lo studio Heart-1 è deceduto a causa di un infarto. Un gruppo di esperti ha concordato che VERVE-101 non era responsabile e gli esperti hanno concluso che la morte del paziente era il risultato della sua malattia cardiaca già avanzata, ma, insieme ad alcuni effetti collaterali segnalati, il tragico incidente ha sollevato alcuni campanelli d’allarme.
Alcuni effetti collaterali particolarmente gravi riscontrati da un altro partecipante al programma Heart-1 hanno sollevato sufficienti preoccupazioni sulla sicurezza da sospendere del tutto lo studio.
Dei primi sei pazienti arruolati nello studio Heart-1, cinque hanno visto diminuire i loro livelli di colesterolo. Nel frattempo, però, un sesto paziente ha sviluppato “enzimi epatici anormali” e trombocitopenia, che è il termine medico utilizzato per descrivere un basso numero di piastrine nel sangue di un individuo. La trombocitopenia è una condizione grave che, nei casi peggiori, può portare a emorragie interne mortali.
Per fortuna, i sintomi preoccupanti del paziente sarebbero scomparsi dopo alcuni giorni di interruzione del farmaco. Verve ha affermato di ritenere che le anomalie siano state causate dai lipidi grassi presenti nel siero utilizzato per somministrare VERVE-101 nei fegati dei pazienti. Quindi, in altre parole, i ricercatori pensano che sia stato un problema con il metodo di consegna, piuttosto che con il processo di modifica genetica in sé.
Ad oggi, 13 pazienti che hanno partecipato al trial Heart-1 sono stati trattati con VERVE-101. Ma ora, a causa degli effetti collaterali anomali, la startup biotecnologica si sta concentrando su VERVE-102, una versione del farmaco per l’editing genetico sospeso in un siero lipidico diverso.
Secondo Verve, questo sistema di somministrazione è stato ” ben tollerato” dai pazienti in uno studio clinico condotto da terzi. Questo nuovo studio, presumibilmente denominato Heart-2, inizierà nel secondo trimestre del 2024.
Le patologie cardiache genetiche sono un problema diffuso, e se Verve riuscisse a realizzare un trattamento di modifica genetica efficace e unico che allevia alcuni di questi disturbi, l’azienda potrebbe cambiare, e salvare, molte vite. Anche se i test Heart-1 hanno mostrato qualche promessa, sembra che Verve abbia ancora molta strada da fare.
L’editing genetico
L’editing di base sfrutta gli strumenti CRISPR per cambiare o modificare porzioni specifiche di un gene con movimenti precisi che evitano la rottura dei doppi filamenti del DNA, a differenza delle precedenti tecniche di editing genetico.
I primi risultati di Heart-1 si sono mostrati promettenti, con i soggetti del test che hanno visto il loro LDL ridotto fino al 55% dopo 28 giorni. Prima dell’esperimento, avevano un LDL medio di 193 mg/dL, che è alle stelle e può essere pericoloso per la vita. Le persone dovrebbero avere meno di 100 LDL, secondo gli standard medici.
Sei mesi dopo l’iniezione, i partecipanti che hanno ricevuto una dose elevata di VERVE 101 presentavano ancora livelli di LDL più bassi: “Non lo vediamo con le statine: non abbiamo mai visto una differenza così grande“, ha detto il cardiologo Ritu Thamman dell’Università di Pittsburgh in Pennsylvania, che non è stato coinvolto nella sperimentazione clinica.
È importante specificare che i partecipanti allo studio Heart-1 hanno riferito un breve attacco di brividi, febbre e mal di testa come se stessero attraversando l’influenza, oltre a un aumento transitorio dei livelli degli enzimi epatici, e dei 13 pazienti testati, il soggetto che è deceduto per un attacco cardiaco, è morto circa cinque settimane dopo aver assunto VERVE-101, mentre un secondo partecipante ha avuto un attacco cardiaco non fatale il giorno dopo l’iniezione.
VERVE 101 è formato da due molecole di RNA all’interno di una nanoparticella lipidica. Una molecola fiuta il gene PCSK9 mentre l’altro RNA modifica il gene stesso. Quando VERVE 101 viene iniettato in un soggetto umano, si fa strada fino ai nuclei delle cellule del fegato, dove la molecola che modifica l’RNA apporta una modifica precisa al gene PCSK9 alterando una delle sue basi nucleotidiche. Questa mossa provoca la disattivazione del gene PCSK9 e quindi il fegato smette di produrre proteine PCSK9, provocando una riduzione dei livelli di LDL.
In altre parole, il lavoro potrebbe essere rivoluzionario, ma ci sono anche molte incognite su come l’editing genetico avrà un impatto sul resto del corpo umano. Il gruppo di ricerca seguirà i soggetti sopravvissuti al test per i prossimi 14 anni per scoprirlo.
