Le infezioni non documentate favoriscono la rapida diffusione del nuovo virus (SARS-CoV2)

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Il nuovo coronavirus emerso a Wuhan, in Cina (SARS-CoV-2) alla fine del 2019, si è rapidamente diffuso in tutte le province cinesi e, successivamente, nei mesi di febbraio e marzo, in altri 186 paesi. Gli sforzi per contenere il virus sono in corso; tuttavia, date le molte incertezze relative alla trasmissibilità e alla virulenza dei patogeni, l’efficacia di questi sforzi è sconosciuta.

La frazione di casi non documentati ma infettivi è una caratteristica epidemiologica critica che modula il potenziale pandemico di un virus respiratorio emergente.

Queste infezioni prive di documentazione spesso presentano sintomi lievi, limitati o assenti e quindi non vengono riconosciute e, a seconda della contagiosità e del numero, possono esporre al virus una porzione molto maggiore della popolazione di quanto altrimenti si verificherebbe. IN questo studio, per valutare il pieno potenziale epidemico di SARS-CoV-2, utilizziamo un modello di inferenza per stimare la contagiosità e la proporzione di infezioni non documentate in Cina nelle settimane precedenti e successive alla chiusura degli spostamenti dentro e fuori Wuhan.

Abbiamo sviluppato un modello matematico che simula la dinamica spazio-temporale delle infezioni tra 375 città cinesi. Nel modello, abbiamo diviso le infezioni in due classi: (i) individui infetti documentati con sintomi abbastanza gravi da essere confermati, cioè infezioni osservate; e (ii) soggetti infetti privi di documentazione. Queste due classi di infezione hanno velocità di trasmissione separate: β, la velocità di trasmissione dovuta a individui infetti documentati; e μβ, la velocità di trasmissione dovuta a soggetti privi di documenti, che è β ridotta di un fattore μ.

La diffusione spaziale di SARS-CoV-2 nelle città viene fotografata dal numero giornaliero di persone che viaggiano da città j a città i e da un fattore moltiplicativo. In particolare, il numero giornaliero di viaggiatori tra 375 città cinesi durante il periodo del Festival di Primavera (“Chunyun“) è stato derivato dai dati sulla mobilità umana raccolti dal Servizio basato sulla posizione di Tencent durante il periodo Chunyun 2018 (1 febbraio-12 marzo 2018).



Chunyun è un periodo di 40 giorni — 15 giorni prima e 25 giorni dopo il capodanno lunare — durante il quale ci sono alti tassi di viaggio all’interno della Cina. Per stimare la mobilità umana durante il periodo Chunyun del 2020, iniziato il 10 gennaio, abbiamo allineato i dati Tencent 2018 sulla base dei tempi relativi al Festival di Primavera. Ad esempio, abbiamo utilizzato i dati sulla mobilità del 1° febbraio 2018 per rappresentare il movimento umano il 10 gennaio 2020, poiché questi giorni erano allo stesso modo distanti dal capodanno lunare. Durante il Chunyun del 2018, un totale di 1,73 miliardi di eventi di viaggio sono stati fotografati nei dati di Tencent; mentre vengono segnalati 2,97 miliardi di viaggi. Per compensare la sottostima e riconciliare questi due numeri, è incluso un fattore moltiplicativo di viaggio, θ, che è maggiore di 1.

Per dedurre la dinamica della trasmissione SARS-CoV-2 durante la prima fase dell’epidemia, abbiamo simulato osservazioni durante il 10-23 gennaio 2020 (ovvero, il periodo prima dell’inizio delle restrizioni di viaggio, fig. S1) utilizzando un filtro iterato di regolazione dell’ensemble Kalman ( IF-EAKF) framework. Con questo sistema combinato di inferenza del modello, abbiamo stimato le traiettorie di quattro variabili di stato del modello (i , E i ,iorioIirIuiiouioIiu: le sottopopolazioni infette sensibili, esposte, documentate infette e non documentate nella città i) per ciascuna delle 375 città, inferendo contemporaneamente sei parametri modello (Z , D , μ, β, α, θ: il periodo medio di latenza, la durata media dell’infezione, il fattore di riduzione della trasmissione per le infezioni non documentate, la velocità di trasmissione per le infezioni documentate; la frazione delle infezioni documentate e il fattore moltiplicativo del viaggio).

I dettagli sull’inizializzazione del modello, inclusa la semina iniziale di infezioni esposte e non documentate, sono forniti nei materiali supplementari. Per tenere conto dei ritardi nella conferma dell’infezione, abbiamo anche definito un modello di osservazione time-to-event usando una distribuzione Gamma (vedi materiali supplementari). In particolare, per ogni nuovo caso in gruppo iorio Iir, Un ritardo segnalazione d (in giorni) è stato generato da una distribuzione Gamma con un valore medio di d . Nell’adattare sia i focolai sintetici che quelli osservati, abbiamo eseguito simulazioni con il sistema di inferenza del modello usando diversi valori fissi di d (6 giorni ≤ d ≤ 10 giorni) e diverse semine massime, Seme max (1500 ≤ Seme max ≤ 2500) (vedi materiali supplementari, fig. S2). Il posteriore adattamento del modello più adatto è stato identificato dalla probabilità logaritmica.

In effetti, il sistema potrebbe identificare una varietà di combinazioni di parametri e distinguere i focolai generati con α elevato e basso μ da basso α e alto μ. L’identificabilità di questo parametro è facilitata dall’assimilazione dei dati dei casi osservati da più (375) città nel sistema di inferenza del modello e dall’incorporazione del movimento umano nella struttura del modello matematico (vedere metodi supplementari e figure. S15 e S16).

Successivamente abbiamo applicato la struttura dell’inferenza del modello al focolaio osservato prima delle restrizioni di viaggio del 23 gennaio, per un totale di 801 casi documentati in tutta la Cina, come riportato dall’8 febbraio 2020. La Figura 1, da A a C, mostra simulazioni di casi segnalati generati utilizzando le stime dei parametri del modello più adatto. La distribuzione di queste simulazioni stocastiche cattura bene la gamma dei casi osservati. Inoltre, il modello più adatto cattura la diffusione delle infezioni di nuovo coronavirus (COVID-19) in altre città della Cina (fig. S17). La nostra stima mediana del numero riproduttivo effettivo, e — equivalente al numero riproduttivo di base ( 0) all’inizio dell’epidemia — è 2,38 (IC 95%: 2,04 -2,77), indicando un’alta capacità di trasmissione sostenuta di COVID-19 ( Tabella 1 e Fig. 1D ). Questa scoperta si allinea con altre stime recenti del numero riproduttiva per questo periodo di tempo. Inoltre, le stime mediane per i periodi latenti e infettivi sono rispettivamente di circa 3,69 e 3,48 giorni. Scopriamo inoltre che, tra il 10 e il 23 gennaio, sono stati segnalati solo il 14% (IC 95%: 10-18%) delle infezioni totali in Cina. Questa stima rivela un tasso molto elevato di infezioni non documentate: 86%. Questa constatazione è confermata in modo indipendente dal tasso di infezione tra i cittadini stranieri evacuati da Wuhan. Si stima che queste infezioni non documentate siano state la metà contagiose per individuo rispetto alle infezioni riportate (μ = 0,55; IC al 95%: 0,46-0,62).

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Fig. 1 Modello più adatto e analisi della sensibilità. Simulazione di casi giornalieri segnalati in tutte le città ( A ), città di Wuhan ( B ) e provincia di Hubei ( C ). La casella blu e i baffi mostrano la mediana, l’intervallo interquartile e gli intervalli credibili del 95% derivati ​​da 300 simulazioni usando il modello più adatto ( Tabella 1 ). Le x rosse sono casi segnalati quotidianamente. La distribuzione dei stimata R e viene mostrato in ( D ). L’impatto della variazione di α e μ su R e con tutti gli altri parametri mantenuti costanti ai valori medi della Tabella 1 ( E ). La linea continua nera indica combinazioni di parametri di (α, μ) che producono R e= 2,38. La combinazione di parametri stimata α = 0,14 e μ = 0,55 è indicata dalla x rossa; la casella tratteggiata indica l’intervallo credibile del 95% di tale stima. Probabilità logaritmica per simulazioni con combinazioni di (α, μ) e tutti gli altri parametri mantenuti costanti ai valori medi della Tabella 1( F ). Per ogni combinazione di parametri, sono state eseguite 300 simulazioni. La combinazione di parametri stimata più adatta α = 0,14 e μ = 0,55 è mostrata dalla x rossa (si noti che la x è tracciata nell’angolo inferiore sinistro del rispettivo pixel della mappa di calore, ovvero il pixel con la più alta probabilità di log); la casella tratteggiata indica l’intervallo credibile del 95% di tale stima.
Tabella 1 Stime posteriori del modello più adatto dei parametri epidemiologici chiave per la simulazione con il modello di metapopolazione completo nel periodo 10-23 gennaio 2020 ( Seed max = 2000, d = 9 giorni).

Usando il modello più adatto ( Tabella 1 e Fig. 1 ), abbiamo stimato 13.118 (IC 95%: 2.974-23.435) nuove infezioni COVID-19 (documentate e non documentate combinate) durante il 10-23 gennaio nella città di Wuhan. Inoltre, l’86,2% (IC al 95%: 81,5% -89,8%) di tutte le infezioni sono state infettate da casi non documentati. A livello nazionale, il numero totale di infezioni nel periodo 10-23 gennaio è stato di 16.829 (IC 95%: 3.797-30.271) con l’86,2% (IC 95%: 81,6% -89,8%) infetto da casi non documentati.

Per esaminare ulteriormente l’impatto delle infezioni contagiose e non documentate COVID-19 sulla trasmissione complessiva e sulla contabilità dei casi segnalati, abbiamo generato una serie di focolai ipotetici utilizzando le stime dei parametri più appropriate ma con μ = 0, ovvero le infezioni non documentate non sono più contagiose (Fig. 2). Scopriamo che senza trasmissione da casi non documentati, le infezioni segnalate nel periodo 10-23 gennaio sono ridotte del 78,8% in tutta la Cina e del 66,1% a Wuhan. Inoltre, ci sono meno città con più di 10 casi documentati cumulativi: solo 1 città con più di 10 casi documentati rispetto ai 10 osservati entro il 23 gennaio (Fig. 2). Questa scoperta indica che le infezioni contagiose e prive di documentazione hanno facilitato la diffusione geografica della SARS-CoV2 in Cina.

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Fig. 2 Impatto di infezioni non documentate sulla trasmissione di SARS-CoV2. Simulazioni generate utilizzando i parametri riportati nella Tabella 1con μ = 0,55 (rosso) e μ = 0 (blu) che mostrano casi documentati giornalieri in tutte le città ( A ), casi giornalieri documentati nella città di Wuhan ( B ) e il numero di città con ≥ 10 casi cumulativi documentati ( C ). Il riquadro e i baffi mostrano l’intervallo mediano, interquartile e il 95% degli intervalli credibili derivati ​​da 300 simulazioni.

Abbiamo anche modellato la trasmissione di COVID-19 in Cina dopo il 23 gennaio, quando sono state attuate maggiori misure di controllo. Queste misure di controllo includevano restrizioni di viaggio imposte tra le principali città e Wuhan; auto-quarantena e precauzioni di contatto sostenute dal governo; e altri test rapidi disponibili per la conferma dell’infezione. Queste misure, insieme ai cambiamenti nel comportamento di ricerca medica a causa di una maggiore consapevolezza del virus e di un aumento del comportamento protettivo personale (ad esempio, indossando maschere facciali, distanza sociale, autoisolamento in caso di malattia), hanno probabilmente alterato le caratteristiche di trasmissione dell’epidemia dopo il 23 Gennaio. Per quantificare queste differenze, abbiamo rivalutato i parametri di sistema utilizzando il framework di inferenza del modello e i casi giornalieri a livello di città segnalati tra il 24 gennaio e l’8 febbraio. Poiché la mobilità interurbana è stata limitata dopo il 23 gennaio, abbiamo testato due scenari di viaggio alterati: (i) scenario 1: una riduzione del 98% dei viaggi dentro e fuori Wuhan e una riduzione dell’80% dei viaggi tra tutte le altre città, come indicato da cambiamenti nell’indice di mobilità Baidu (tabella S2); e (ii) scenario 2: un’interruzione completa del viaggio interurbano (cioè da θ a 0) (vedere metodi supplementari per maggiori dettagli).

I risultati dell’inferenza per il periodo dal 24 gennaio all’8 febbraio sono presentati nella Tabella 2 , figg. Da S23 a S26 e tabella S3. Poiché le misure di controllo sono cambiate continuamente, presentiamo stime sia per il 24 gennaio-3 febbraio (Periodo 1) sia per il 24 gennaio-8 febbraio (Periodo 2). Per entrambi i periodi, il modello più adatto per lo Scenario 1 ha avuto un ritardo di segnalazione ridotto, d , di 6 giorni (rispetto a 10 giorni prima del 23 gennaio), in linea con una più rapida conferma delle infezioni. Le stime della latenza e dei periodi infettivi erano simili a quelle fatte per il 10-23 gennaio; tuttavia, α, β e etutto è cambiato considerevolmente. La velocità di trasmissione dei casi documentati, β, è scesa a 0,52 (IC 95%: 0,39-0,71) durante il periodo 1 e 0,35 (IC 95%: 0,27-0,50) durante il periodo 2, meno della metà della stima prima delle restrizioni di viaggio (Tabella 2). La frazione di tutte le infezioni documentate, α, è stata stimata in 0,65 (IC al 95%: 0,60-0,69), ovvero il 65% delle infezioni è stato documentato durante il Periodo 1, rispetto al 14% prima delle restrizioni di viaggio, e è rimasto quasi lo stesso per il periodo 2. Il numero riproduttivo era 1,36 (IC al 95%: 1,14-1,63) durante il periodo 1 e 0,99 (IC al 95%: 0,76–1,33) durante il periodo 2, in calo da 2,38 prima delle restrizioni di viaggio. Mentre la stima della velocità di trasmissione relativa, μ, è inferiore rispetto a prima del 23 gennaio, la contagiosità delle infezioni non documentate, rappresentata da μβ, è stata sostanzialmente ridotta, probabilmente riflettendo che solo infezioni molto lievi e meno contagiose rimangono prive di documenti o che il comportamento protettivo individuale e le precauzioni di contatto si sono dimostrate efficaci. Stime di parametri simili sono ricavate nello scenario 2 (nessuna corsa) (tabella S3).

Tabella 2 Stime posteriori del modello più idoneo dei parametri epidemiologici chiave per la simulazione del modello nel periodo 24 gennaio – 3 febbraio e 24 gennaio-8 febbraio ( Seed max = 2000 il 10 gennaio, d = 9 giorni prima del 24 gennaio, d = 6 giorni tra il 24 gennaio e l’8 febbraio).

I viaggi da e per Wuhan sono ridotti del 98%, mentre gli altri viaggi interurbani sono ridotti dell’80%.

Nel complesso, i nostri risultati indicano che una grande percentuale di infezioni da COVID-19 erano prive di documentazione prima dell’implementazione delle restrizioni di viaggio e di altre misure di controllo rafforzate in Cina il 23 gennaio, e che una grande percentuale della forza totale dell’infezione era mediata da queste non documentate infezioni (Tabella 1).

Questa elevata percentuale di infezioni non documentate, molte delle quali probabilmente non erano gravemente sintomatiche, sembra aver facilitato la rapida diffusione del virus in tutta la Cina. In effetti, la soppressione dell’infettività di questi casi non documentati nelle simulazioni del modello riduce il numero totale di casi documentati e la diffusione complessiva di SARS-CoV2 (Fig. 2). Inoltre, il modello più adatto ha un ritardo di segnalazione di 9 giorni dall’infezione iniziale alla conferma; al contrario, i dati dell’elenco di linee per lo stesso periodo del 10-23 gennaio indicano un ritardo medio di 6,6 giorni dalla manifestazione iniziale dei sintomi alla conferma (17). Questa discrepanza suggerisce che lo spargimento pre-sintomatico può essere tipico tra le infezioni documentate. È stato dimostrato che la tempistica relativa della viremia e dell’inizio della diffusione e del picco rispetto all’insorgenza e al picco dei sintomi influiscono potenzialmente sul successo del controllo dell’epidemia (18).

I nostri risultati indicano anche che sarebbe necessario un radicale aumento nell’identificazione e nell’isolamento delle infezioni attualmente non documentate per controllare completamente SARS-CoV2. L’aumentata copertura delle notizie e la consapevolezza del virus nella popolazione generale hanno già probabilmente indotto un aumento dei tassi di ricerca di cure mediche per i sintomi respiratori. Inoltre, la consapevolezza tra gli operatori sanitari, i funzionari della sanità pubblica e la disponibilità di test di identificazione virale suggeriscono che è aumentata la capacità di identificare infezioni precedentemente perse. Ancora, gli sforzi generali di risposta della popolazione e del governo hanno aumentato l’uso di maschere facciali, limitazione degli spostamenti, ritardi nella riapertura della scuola e sospetti isolati, il che potrebbe ulteriormente rallentare la diffusione di SARS-CoV2.

Insieme, si prevede che queste misure aumenteranno i tassi di segnalazione, ridurranno la percentuale di infezioni non documentate e diminuiranno la crescita e la diffusione dell’infezione. In effetti, la stima delle caratteristiche epidemiologiche dell’epidemia dopo il 23 gennaio in Cina, indica che gli sforzi di controllo del governo e la consapevolezza della popolazione hanno ridotto il tasso di diffusione del virus (ovvero, β inferiore, μβ, R e ), aumentato il tasso di segnalazione, e ha ridotto l’onere per i sistemi sanitari già troppo estesi.

È importante sottolineare che la situazione sul campo in Cina sta cambiando di giorno in giorno. Nuove restrizioni di viaggio e misure di controllo sono state imposte alle nuove popolazioni in diverse città e questi effetti in rapida variazione rendono difficile la valutazione delle caratteristiche epidemiologiche dell’epidemia. Inoltre, la segnalazione di inesattezze e il cambiamento del comportamento di chi cerca di assistenza aggiungono un altro livello di incertezza alle nostre stime. Mentre i dati e i risultati presentati qui indicano che le restrizioni di viaggio e le misure di controllo hanno ridotto considerevolmente la trasmissione SARS-CoV2, se questi controlli sono sufficienti per ridurreeinferiore a 1 per il periodo di tempo necessario per eliminare la malattia localmente e prevenire un focolaio di rimbalzo una volta allentate le misure di controllo non è chiaro. Inoltre, misure di controllo e restrizioni di viaggio simili dovrebbero essere attuate al di fuori della Cina per prevenire la reintroduzione del virus.

I risultati per il 10-23 gennaio 2020 delineano le caratteristiche del SARS-CoV2 che si muove attraverso una società sviluppata, la Cina, senza importanti restrizioni o controlli. Questi risultati forniscono una valutazione di base della frazione di infezioni non documentate e della loro relativa infettività per un tale ambiente. Tuttavia, le differenze nell’attività di controllo, nella sorveglianza e nei test virali, nella definizione e nella segnalazione dei casi avrebbero probabilmente un impatto sui tassi di documentazione dell’infezione.

Pertanto, i risultati principali, secondo cui l’86% delle infezioni non sono documentati e che, per persona, queste infezioni non documentate erano contagiose del 55% rispetto alle infezioni documentate, potrebbero spostarsi in altri paesi con pratiche di controllo, sorveglianza e comunicazione diverse.

I nostri risultati sottolineano la gravità e il potenziale pandemico di SARS-CoV2. Anche il virus dell’influenza pandemica H1N1 del 2009 ha causato molti casi lievi, si è diffuso rapidamente a livello globale e alla fine è diventato endemico. Attualmente, ci sono quattro ceppi endemici di coronavirus che circolano attualmente nelle popolazioni umane (229E, HKU1, NL63, OC43).

Se il nuovo coronavirus seguirà il modello dell’influenza pandemica H1N1 del 2009, si diffonderà anche a livello globale e diventerà un quinto coronavirus endemico all’interno della popolazione umana.
Fonte: Science

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