I nostri corpi si liberano di 60 miliardi di cellule ogni giorno attraverso un processo naturale di selezione e ricambio cellulare chiamato apoptosi. Queste cellule, principalmente cellule del sangue e dell’intestino, vengono tutte sostituite con altre nuove, ma il modo in cui i nostri corpi si liberano del materiale potrebbe avere profonde implicazioni per le terapie contro il cancro in un nuovo approccio sviluppato dai ricercatori della Stanford Medicine.
Un nuovo approccio contro il cancro
Il loro obiettivo è usare questo metodo naturale di morte cellulare per ingannare le cellule tumorali e farle eliminare da sole. Il loro metodo riesce a farlo unendo artificialmente due proteine in modo tale che il nuovo composto attivi un set di geni di morte cellulare, spingendo infine le cellule tumorali a rivoltarsi contro se stesse.
I ricercatori hanno descritto la loro ricerca in un articolo pubblicato su Science.
Lo studio
L’idea è venuta a Gerald Crabtree, Professore di biologia dello sviluppo, durante una passeggiata pandemica nelle foreste di Kings Mountain, a ovest di Palo Alto, California. Mentre camminava, Crabtree, biologo oncologo di lunga data, stava pensando alle principali tappe della biologia.
Una delle pietre miliari su cui ha riflettuto è stata la scoperta degli anni ’70 che le cellule innescano la propria morte per il bene superiore dell’organismo. L’apoptosi si rivela critica per molti processi biologici, tra cui il corretto sviluppo di tutti gli organi e la messa a punto del nostro sistema immunitario. Quel sistema trattiene le cellule che riconoscono i patogeni ma uccide quelle che si auto-riconosciono, prevenendo così le malattie autoimmuni.
“Mi è venuto in mente questo è il modo in cui vogliamo curare il cancro“, ha detto Crabtree, uno degli autori senior dello studio, nonché David Korn Professore di patologia: “Vogliamo essenzialmente avere lo stesso tipo di specificità che può eliminare 60 miliardi di cellule senza astanti, in modo che non venga uccisa nessuna cellula che non sia l’oggetto appropriato del meccanismo di uccisione”.
I trattamenti tradizionali per il cancro, ovvero chemioterapia e radiazioni, spesso uccidono un gran numero di cellule sane insieme a quelle cancerose. Per sfruttare le capacità naturali e altamente specifiche di autodistruzione delle cellule, il team ha sviluppato una specie di colla molecolare che tiene insieme due proteine che normalmente non avrebbero nulla a che fare l’una con l’altra.
Una di queste proteine, la BCL6, quando mutata, guida il cancro del sangue noto come linfoma diffuso a grandi cellule B. Questo tipo di proteina che guida il cancro è anche chiamata oncogene. Nel linfoma, la BCL6 mutata si trova sul DNA vicino ai geni che promuovono l’apoptosi e li mantiene spenti, aiutando le cellule tumorali a mantenere la loro immortalità distintiva.
I ricercatori hanno sviluppato una molecola che lega BCL6 a una proteina nota come CDK9, che agisce come un enzima che catalizza l’attivazione genica, in questo caso attivando il set di geni dell’apoptosi che BCL6 normalmente tiene disattivati.
“L’idea è: puoi trasformare una dipendenza dal cancro in un segnale che uccide il cancro?” ha chiesto Nathanael Gray, coautore senior con Crabtree, Krishnan-Shah Family Professor e Professore di chimica e biologia dei sistemi: “Prendi qualcosa a cui il cancro è dipendente per la sua sopravvivenza e capovolgi il copione e fai in modo che sia proprio quella cosa che lo uccide”.
Questo approccio, che consiste nell’attivare qualcosa che è disattivato nelle cellule tumorali, è in contrasto con molti altri tipi di terapie mirate contro il cancro che inibiscono specifici fattori scatenanti, disattivando qualcosa che è normalmente attivato.
“Da quando sono stati scoperti gli oncogeni, le persone hanno cercato di bloccarli nel cancro“, ha affermato Roman Sarott, ricercatore presso la Stanford Medicine e co-primo autore dello studio: “Invece, stiamo cercando di usarli per attivare la segnalazione che, speriamo, si rivelerà utile per il trattamento“.
Quando il team ha testato la molecola in cellule di linfoma B a grandi cellule diffuse in laboratorio, ha scoperto che effettivamente uccideva le cellule cancerose con elevata potenza. Ha anche testato la molecola in topi sani e non ha trovato evidenti effetti collaterali tossici, anche se la molecola ha ucciso una categoria specifica di cellule B sane degli animali, un tipo di cellula immunitaria, che dipende anche da BCL6.
Ora stanno testando il composto su topi affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B per valutare la sua capacità di uccidere il cancro in un animale vivo.
Poiché la tecnica si basa sulla fornitura naturale di proteine BCL6 e CDK9 delle cellule, sembra essere molto specifica per le cellule del linfoma: la proteina BCL6 si trova solo in questo tipo di cellula del linfoma e in uno specifico tipo di cellula B. I ricercatori hanno testato la molecola in 859 diversi tipi di cellule tumorali in laboratorio; il composto chimerico ha ucciso solo le cellule diffuse del linfoma a grandi cellule B.
E poiché BCL6 agisce normalmente su 13 diversi geni che promuovono l’apoptosi, i ricercatori sperano che la loro strategia eviti la resistenza al trattamento che sembra così comune nel cancro, che è spesso in grado di adattarsi rapidamente alle terapie che prendono di mira solo uno dei punti deboli della malattia, e alcune di queste terapie possono fermare la crescita del cancro senza uccidere completamente le cellule.
Il team di ricerca spera che, bombardando le cellule con più segnali di morte cellulare contemporaneamente, il cancro non riesca a sopravvivere abbastanza a lungo da sviluppare resistenza, anche se questa idea deve ancora essere testata.
“È una specie di morte cellulare per commissione“, ha detto Sai Gourisankar, studioso e co-primo autore dello studio: “E una volta che una cellula cancerosa è morta, è uno stato terminale”.
Conclusioni
Crabtree e Gray, entrambi membri dello Stanford Cancer Institute, sono co-fondatori di una startup biotecnologica, Shenandoah Therapeutics, che si propone di testare ulteriormente questa molecola e una molecola simile, sviluppata in precedenza, nella speranza di raccogliere dati preclinici sufficienti a supportare l’avvio di sperimentazioni cliniche sui composti.
I ricercatori hanno in programma anche di sviluppare molecole simili che potrebbero colpire altre proteine che causano il cancro, tra cui l’oncogene Ras, che è un fattore scatenante di diversi tipi di cancro.
