Il DNA si trova solitamente all’interno dei cromosomi, ma alcuni tumori immagazzinano geni che promuovono il cancro al di fuori dei cromosomi come DNA extracromosomico (ecDNA). Nuove ricerche stanno esaminando come l’ecDNA sfida le convenzioni genetiche per guidare diversi tipi di cancro, fornendo al contempo potenziali strategie per contrastare queste aggressive neoplasie maligne.
Le strategie del cancro per sopravvivere
Mentre affronta il corpo, il cancro imbroglia. Una nuova ricerca ha indagato su una delle sue statevie più subdole: nascondere i geni che guidano il cancro in pezzi circolari di DNA fuori dai cromosomi.
Un trio di nuovi studi finanziati da Cancer Grand Challenges ha rivelato l’ingiusto vantaggio che questo DNA extracromosomico, o ecDNA, conferisce ai tumori. Howard Y. Chang, ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute, ha co-diretto due degli studi insieme a Paul Mischel, un collega della Stanford University che ha svolto il ruolo di responsabile di tutte e tre le ricerche.
Gli studi
“Ci sono delle regole che le cellule normali seguono. Uno dei modi in cui il tumore vince è che non gioca secondo le stesse regole“, ha spiegato Chang: “Quello che stiamo facendo è capire quali mosse extra ha nel suo repertorio“.
Le cellule umane normali generalmente mantengono il loro DNA nei cromosomi, Ma non è certo l’unico modo in cui l’ecDNA ignora le norme. La ricerca del team di Chang e Mischel ha delineato come viola uno dei principi fondamentali che governano l’ereditarietà per aiutare la crescita del cancro e renderlo più resiliente.
Insieme a collaboratori internazionali, mostrano la portata del contributo dell’ecDNA al cancro, in particolare ai casi più perniciosi. Il gruppo ha segnalato anche una strategia per sviluppare terapie che prendono di mira l’ecDNA al fine di superare in astuzia i tumori che lo contengono.
Tutti e tre gli studi sono frutto del lavoro del Team eDyNAmiC, guidato da Mischel, e dei suoi collaboratori internazionali per studiare l’ecDNA da una varietà di prospettive. Attraverso Cancer Grand Challenges, il Team eDyNAmiC è finanziato da Cancer Research UK e dall’US National Cancer Institute, con il supporto di Cancer Research UK da Emerson Collective e The Kamini and Vindi Banga Family Trust.
Di per sé, l’ecDNA non è una novità. Gli scienziati negli anni ’60 ne hanno documentato per la prima volta l’esistenza come piccoli punti di DNA all’esterno dei cromosomi, che contengono il DNA di una cellula impacchettato con proteine. Fino a tempi relativamente recenti, gli scienziati lo hanno considerato una caratteristica rara e probabilmente insignificante del cancro, che si verifica in circa l’1,4 percento dei tumori.
Questa percezione ha iniziato a cambiare circa un decennio fa, quando Mischel e il suo team hanno rintracciato le numerose copie dei geni che causano il cancro, o oncogeni, spesso presenti nei tumori, nell’ecDNA e non nei cromosomi, dove si presumeva risiedessero.
Chang si è unito a Mischel per studiare l’ecDNA dopo che la sua analisi delle cellule cancerose ha rivelato un segnale massiccio che indicava che la loro cromatina, il materiale DNA-proteina nei cromosomi, era aperta e quindi disponibile per l’espressione genica. Ha successivamente determinato che l’ecDNA era responsabile. Per ogni copia di un gene che possiede, l’ecDNA sta producendo più output genetico.
I ricercatori hanno scoperto che questo è fondamentale per capire come le molecole di ecDNA contribuiscono al cancro: il loro DNA viene trascritto, ovvero trasformato in mRNA, una fase iniziale dell’espressione genica, quattro volte in più rispetto alle stesse sequenze sui cromosomi.
Ottengono questo vantaggio, in parte, attraverso la cooperazione. Nella ricerca descritta nel 2021, Chang, lavorando con Mischel e altri, ha scoperto che gli ecDNA si uniscono per formare degli hub. Mentre sono in stretta prossimità, molecole di ecDNA distinte interagiscono, con elementi che migliorano l’espressione su uno che elevano l’attività degli oncogeni su ecDNA separati. Secondo le normali regole dell’ereditarietà, questa sinergia tossica non dovrebbe persistere. Eppure lo fa. Una nuova ricerca del team di Chang e Mischel ha mostrato come.
Quando le cellule si dividono, duplicano i loro cromosomi e poi li dividono equamente tra la loro prole. Secondo uno dei principi fondamentali della genetica moderna, la terza legge di Gregor Mendel, quella dell’assortimento indipendente, i geni sullo stesso cromosoma vengono ereditati insieme, mentre quelli su cromosomi diversi vengono distribuiti indipendentemente l’uno dall’altro: “Ci sono pochissime leggi in biologia, ma questa è una di queste“, ha osservato Chang.
All’inizio, il team sapeva che l’ecDNA non si sarebbe comportato esattamente come i cromosomi. Queste molecole sono prive di centromeri, strutture utilizzate per distribuire i cromosomi tra le cellule figlie. Quindi, non è del tutto sorprendente che l’eredità dell’ecDNA sia molto più caotica, anche includendo scenari in cui la prole ha ricevuto più copie di un canceo di quelle possedute dal genitore. Nei loro esperimenti, il team di Chang e Mischel ha scoperto un’altra dinamica più prevedibile. Etichettando ecDNA distinti, portatori di oncogeni, nelle cellule tumorali e poi osservando al microscopio la divisione delle cellule, hanno scoperto che la prole tendeva a ereditare gli ecDNA insieme.
“Quando hai due molecole di DNA diverse con un tipo di eredità mendeliana, ti aspetti molte cellule con una molecola o l’altra”, ha aggiunto Chang: “Quello che abbiamo scoperto è che la maggior parte delle cellule ha entrambe le specie di ecDNA . Quindi, se hai più sapore A dell’ecDNA, hai anche più sapore B“. Da un certo punto di vista, questo risultato aveva senso: insieme, gli ecDNA cooperanti aiutano il cancro. Mantenendoli insieme, la generazione successiva perpetua questo beneficio. Il problema è che questo tipo di eredità coordinata viola la terza legge di Mendel.
Successivamente, il team di Chang e Mischel si è messo a determinare cosa stesse guidando questa eredità non convenzionale. I geni A e B potrebbero, in teoria, presentarsi insieme perché quelli che ricevono solo A, ad esempio, affrontano una sorta di svantaggio debilitante che li porta a morire. Gli esperimenti di modellazione computazionale però hanno favorito un altro scenario: che le molecole di ecDNA in qualche modo viaggino insieme.
Attraverso ulteriori lavori, il gruppo di Chang e Mischel ha scoperto che, inibendo la trascrizione, potevano interrompere questa dinamica in modo che le molecole di ecDNA si distribuissero casualmente tra le cellule figlie. Questa scoperta ha un senso intuitivo: come parte della loro trascrizione sovralimentata, gli ecDNA formano connessioni fisiche tra potenziatori e oncogeni che potrebbero ancorarli insieme attraverso la divisione cellulare.
“È piuttosto innovativa l’idea che le molecole di ecDNA nel cancro non siano ereditate in modo casuale, ma che ci sia una caratteristica intrinseca correlata alla trascrizione che aiuta le cellule a ereditare insieme l’ecDNA“, è intervenuta Maite Huarte, biologa molecolare presso il Centro per la ricerca medica applicata dell’Università di Navarra in Spagna, che non è stata coinvolta negli studi sull’ecDNA.
Violando numerose regole che governano le cellule e i tessuti normali, il cancro crea opportunità per sfuggire al sistema immunitario e alle cure. L’eredità coordinata dell’ecDNA alimenta questa dinamica aumentando la diversità delle cellule all’interno del cancro stesso, offrendogli così più opzioni per adattarsi sotto pressione: “Questa è una caratteristica che accelera l’evoluzione del cancro, il che può avere un impatto notevole sulla malignità“, ha sottolineato.
Il cancro sembra sfruttare questo vantaggio in ben più dell’1,4 percento dei tumori, secondo un’analisi contenuta nel trio di studi. Insieme a Mischel, il membro del Team eDyNAmiC Mariam Jamal-Hanjani presso l’University College London (UCL) Cancer Institute e Charles Swanton presso il Francis Crick Institute e l’UCL hanno guidato questo lavoro.
Conclusioni
Il team eDyNAmiC ha in corso molti altri studi sull’ecDNA. Un altro progetto più preliminare è in corso nel laboratorio del membro del team e ricercatore HHMI Harmit Malik presso il Fred Hutchinson Cancer Center, dove Grant King sta studiando una varietà unica di ecDNA trovata non nel cancro, ma nei funghi.
