Cancro ai polmoni: il mistero dei fumatori resistenti

Il cancro ai polmoni rimane la forma tumorale più letale a livello globale, con il fumo di sigaretta riconosciuto come il suo principale responsabile. Le sostanze chimiche presenti nel tabacco, come gli idrocarburi policiclici aromatici (IPA), sono note per danneggiare il DNA, innescando mutazioni che possono evolvere in tumori maligni.

Questi composti tossici sono tra i cancerogeni più approfonditamente studiati, stabilendo un legame diretto e inequivocabile tra il fumo e lo sviluppo del cancro ai polmoni nella scienza medica.

Il paradosso inatteso: la maggior parte dei fumatori non si ammala di cancro ai polmoni

Nonostante il forte legame, emerge un dato sorprendente: la maggior parte dei fumatori non sviluppa mai il cancro ai polmoni. Questo enigma ha intrigato la comunità scientifica per decenni. Recenti scoperte suggeriscono che alcuni individui potrebbero possedere difese innate capaci di rallentare o limitare il danno al DNA indotto dal fumo. “Alcuni fumatori sembrano possedere meccanismi protettivi“, hanno riferito i ricercatori, aprendo nuove vie per la prevenzione e la diagnosi precoce del cancro.

Per anni, gli studi hanno chiarito che il rischio di cancro aumenta proporzionalmente al numero di sigarette fumate, alla durata dell’abitudine e all’età in cui si smette. Eppure, una percentuale significativa, tra l’80 e il 90% dei fumatori, attraversa l’intera vita senza sviluppare questa patologia, e tra chi si ammala, la maggior parte sono anziani. Queste statistiche sconcertanti hanno spinto gli scienziati a indagare oltre le abitudini e gli stili di vita, cercando indizi genetici e molecolari che possano spiegare perché solo una frazione di fumatori si ammala.

I tumori legati al fumo spesso presentano decine di migliaia di mutazioni del DNA, prevalentemente somatiche, cioè acquisite durante la vita e non ereditarie. Ciò che è meno chiaro è come queste mutazioni si accumulino nelle cellule polmonari sane prima che diventino cancerose. Un’attenzione particolare è rivolta alle cellule basali bronchiali, situate nelle profondità delle vie aeree. Queste cellule sono considerate potenziali precursori del carcinoma squamocellulare e accumulano silenziosamente mutazioni nel tempo.

Per approfondire questi cambiamenti, gli scienziati utilizzano il sequenziamento dell’intero genoma di una singola cellula (WGS), un metodo ad alta precisione. A differenza delle tecniche precedenti, il WGS analizza l’intero genoma di una singola cellula senza introdurre errori dovuti alla crescita cellulare in laboratorio. Ciò consente una mappatura accurata dei pattern mutazionali in tempo reale, persino in cellule che appaiono sane.

Grazie a queste nuove scoperte, i ricercatori possono ora confrontare il carico mutazionale nelle cellule polmonari di fumatori e non fumatori. Sequenziando singole cellule attraverso una vasta fascia d’età, gli scienziati stanno rivelando come il fumo e l’invecchiamento interagiscano per influenzare il rischio di cancro. Questo lavoro innovativo sta ridefinendo la nostra comprensione del perché alcuni polmoni rimangano resistenti nonostante anni di esposizione al fumo, e perché altri invece soccombono alla malattia.

Una nuova prova molecolare

Per decenni, la scienza ha cercato di dimostrare con certezza che il fumo causa il cancro ai polmoni attraverso mutazioni del DNA. La sfida risiedeva negli errori di sequenziamento dei vecchi metodi, che rendevano difficile distinguere le mutazioni reali dai “rumori” del processo, rallentando la ricerca. Fortunatamente, le recenti innovazioni nel campo della genomica a singola cellula hanno finalmente superato questi ostacoli.

Jan Vijg, uno dei massimi esperti nel campo della genetica molecolare, ha sviluppato una tecnica di sequenziamento innovativa chiamata Amplificazione a Spostamento Multiplo di Singola Cella (SCMDA). Questo metodo rivoluzionario riduce drasticamente gli errori, migliorando notevolmente l’accuratezza nel rilevamento delle mutazioni genetiche.

I ricercatori dell’Albert Einstein College of Medicine hanno recentemente applicato l’SCMDA per analizzare le cellule polmonari di 14 non fumatori, con età che variava dagli 11 agli 86 anni, e di 19 fumatori, di età compresa tra 44 e 81 anni, alcuni dei quali con una storia di fumo fino a 116 pacchetti-anno. Il team ha prelevato cellule epiteliali bronchiali, tra le più vulnerabili allo sviluppo di tumori, durante broncoscopie diagnostiche.

Queste cellule tendono ad accumulare mutazioni sia a causa dell’invecchiamento sia per l’esposizione al fumo. Confrontando i tassi di mutazione tra questi gruppi, gli scienziati hanno iniziato a decifrare l’impronta molecolare lasciata dal fumo e il suo ruolo nel rischio di cancro ai polmoni.

Lo studio ha dimostrato chiaramente che le cellule polmonari accumulano mutazioni con l’avanzare dell’età. Tuttavia, nei fumatori, i tassi di mutazione sono risultati significativamente più elevati rispetto ai non fumatori. Queste mutazioni includono sia varianti a singolo nucleotide sia piccole inserzioni o delezioni nel DNA. Questi risultati supportano con forza l’ipotesi che il fumo acceleri l’accumulo di mutazioni, aumentando di conseguenza il rischio di sviluppare il cancro. Questa conclusione è in linea con i dati epidemiologici più ampi, che mostrano come il cancro ai polmoni sia raro tra i non fumatori, mentre colpisce il 10-20% dei fumatori cronici.

Un dato particolarmente interessante emerso dallo studio è che il numero di mutazioni nelle cellule polmonari dei fumatori aumentava proporzionalmente ai pacchetti-anno fumati, ma raggiungeva un plateau dopo circa 23 pacchetti-anno. Questo limite massimo suggerisce l’esistenza di un freno biologico all’accumulo di mutazioni, persino nei fumatori più accaniti. Secondo il dottor Simon Spivack, pneumologo e coautore senior dello studio, questo plateau potrebbe indicare un potenziamento dei meccanismi di riparazione del DNA o dei sistemi di disintossicazione in alcuni individui.

Il dottor Spivack ha sottolineato: “Gli individui che fumavano di più non presentavano il carico mutazionale più elevato“. Ha aggiunto: “Questo indica che i loro sistemi possono contrastare efficacemente ulteriori danni al DNA, consentendo loro di sopravvivere nonostante l’esposizione prolungata al fumo di sigaretta”. Questa scoperta apre nuove prospettive sulla resilienza del corpo umano e su come alcune persone possano essere intrinsecamente più protette dagli effetti dannosi del fumo.

Verso strumenti personalizzati di valutazione del rischio

Questi risultati rivoluzionari aprono nuove strade nella ricerca sul cancro ai polmoni. Identificare i meccanismi molecolari che proteggono alcuni fumatori potrebbe portare allo sviluppo di interventi mirati per gli individui a più alto rischio, trasformando l’approccio alla prevenzione.

Il Dottor Jan Vijg ha enfatizzato la necessità di sviluppare test in grado di misurare la capacità individuale di riparare o detossificare il DNA. L’introduzione di tali strumenti potrebbe rivoluzionare la valutazione del rischio e le strategie di diagnosi precoce, permettendo un approccio più personalizzato e preventivo. Come ha sottolineato il Dottor Simon Spivack, coautore dello studio, questa ricerca potrebbe rappresentare un passo cruciale verso la prevenzione e la diagnosi precoce del rischio di cancro ai polmoni, distogliendo gli sforzi dagli attuali e onerosi trattamenti in fase avanzata, dove si concentrano la maggior parte delle spese sanitarie e delle sofferenze umane.

Combinando tecniche genomiche avanzate con approfondimenti epidemiologici, i ricercatori mirano a progredire verso la prevenzione personalizzata del cancro. Questo approccio innovativo potrebbe consentire di identificare gli individui a rischio prima ancora che si manifestino i sintomi, migliorando significativamente gli esiti clinici e riducendo il peso della malattia in fase avanzata sulla società e sui sistemi sanitari.

La ricerca evidenzia l’importanza cruciale di collegare la biologia molecolare alla pratica clinica. Sebbene smettere di fumare resti la strategia più efficace per ridurre il rischio di cancro al polmone, comprendere le basi genetiche e molecolari della resilienza al cancro offre nuove speranze. La capacità di individuare gli individui più vulnerabili agli effetti dannosi del fumo potrebbe facilitare interventi più precoci e una migliore allocazione delle risorse sanitarie, massimizzando l’efficacia delle cure.

Con il continuo perfezionamento delle tecniche di sequenziamento di singole cellule, il potenziale per innovazioni significative nella prevenzione e nel trattamento del cancro è in costante crescita. Questa ricerca non solo espande la nostra comprensione del cancro al polmone, ma getta anche le basi per la medicina di precisione. Svelando la complessa interazione tra età, fumo e resilienza genetica, gli scienziati stanno aprendo la strada a un futuro in cui il cancro ai polmoni potrà essere non solo curato, ma anche, in molti casi, prevenuto.

Lo studio è stato pubblicato su Nature Genetics.