Un team di scienziati ha scoperto un collegamento tra la regolazione del rame e la neurodegenerazione, utilizzando il gene del verme swip-10. Questa scoperta ha indicato che il ripristino dell’equilibrio del rame potrebbe offrire nuovi trattamenti per disturbi come il Parkinson e l’Alzheimer.
L’importanza del verme swip-10 nella lotta contro il Parkinson e l’Alzheimer
La ricerca su organismi semplici apre spesso la strada a nuove scoperte terapeutiche. Un esempio degno di nota è il premio Nobel per la chimica del 2020, assegnato a Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna, per la loro scoperta dell’editing del DNA basato su CRISPR.
Questo lavoro rivoluzionario, che ha avuto origine da studi sui batteri appena un decennio prima, ha portato all’approvazione delle terapie CRISPR per molteplici disturbi, con altri trattamenti all’orizzonte.
Lo studio
Riconoscendo il potenziale traslazionale degli studi su modelli animali più semplici, un team di scienziati guidato da Randy D. Blakely, presso lo Schmidt College of Medicine della Florida Atlantic University e il FAU Stiles-Nicholson Brain Institute, ha compiuto un passo importante che potrebbe portare a trattamenti per i disturbi neurodegenerativi umani. Il loro lavoro è iniziato con un piccolo ascaride: swip-10.
Ufficialmente noto come Caenorhabditis elegans, questo nematode è uno dei preferiti dai neuroscienziati che cercano di identificare e manipolare i geni che influenzano la segnalazione neurale e la salute.
In un nuovo studio, pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences, Blakely e colleghi collegano la funzione del gene del verme swip-10 al controllo del rame. Sebbene noto per il suo utilizzo nei cavi elettrici, pentole, padelle e gioielli, il rame è anche un micronutriente vitale che svolge diversi ruoli essenziali in tutte le cellule, comprese quelle del cervello umano.
“Il rame è necessario per il funzionamento dei mitocondri, la centrale elettrica delle cellule, e per la produzione della molecola di accumulo di energia ATP, che alimenta centinaia di funzioni vitali del corpo come la contrazione muscolare, la digestione e la funzione cardiaca, nonché la segnalazione dei neuroni cerebrali che ci consente di pensare e sentire“, ha affermato Blakely, autore senior e David JS Nicholson Distinguished Professor in neuroscienze presso la FAU.
“Il rame aiuta anche a proteggere le cellule da molecole dannose chiamate specie reattive dell’ossigeno, o ROS, che in eccesso possono danneggiare proteine e DNA, causando infine la morte cellulare, compresi i neuroni che muoiono nel morbo di Parkinson e di Alzheimer“.
Il rame esiste principalmente in due forme: rame cuproso (chiamato Cu(I)) e rame cuprico (chiamato Cu(II)). Queste due forme sono gestite da diverse proteine nel corpo e possono essere convertite dall’una all’altra per supportare varie reazioni chimiche vitali per la salute umana. Gli scienziati stanno ancora studiando come il corpo mantenga il giusto equilibrio tra queste due forme di rame, il che è importante, poiché una quantità eccessiva o insufficiente di entrambe può causare danni alle cellule, in particolare ai neuroni. È qui che entra in gioco swip-10.
Il team di Blakely sui vermi, guidato dall’ex membro Andrew Hardaway, ha segnalato l’identificazione del gene swip-10 nel 2015, in seguito a uno screening delle molecole necessarie per controllare l’attività dei neuroni dopaminergici dei vermi, in particolare quelli che controllano la loro capacità di nuotare.
“I vermi con una mutazione dannosa in swip-10 inizialmente nuotano normalmente, ma a differenza dei vermi normali il cui nuoto continua per 30 minuti o più, in meno di un minuto, i mutanti mostrano paralisi indotta dal nuoto o Swip“, ha detto Blakely: “Abbiamo tracciato la paralisi fino a un’attività eccessiva dei loro neuroni dopaminergici e pubblicato quella che pensavamo fosse una storia abbastanza completa”.
Ulteriori studi condotti da un’altra ricercatrice del laboratorio Blakely, Chelsea Gibson, hanno dimostrato che i neuroni dopaminergici iperattivi nei mutanti swip-10 mostrano una degenerazione molto prima nella vita rispetto ai vermi normali, come si vede nel morbo di Parkinson (PD).
Anche altri tipi di neuroni nei vermi mutanti swip-10, oltre a quelli che producono dopamina, mostrano una degenerazione, il che suggerisce al team di Blakely che i collegamenti con le malattie cerebrali potrebbero rispecchiare altri disturbi neurodegenerativi oltre al PD.
Peter Rodriguez Jr, scienziato capo dello studio nel laboratorio Blakely, ha ragionato sul fatto che anche i mutanti swip-10 non sarebbero riusciti a produrre gli istoni necessari, portando a una perdita di Cu(I), disfunzione mitocondriale e un aumento di ROS, che potrebbe essere una delle principali ragioni per cui il neurone dopaminergico del verme muore.
Nel nuovo studio, Rodriguez Jr. e i suoi collaboratori dimostrano che è effettivamente così e, inoltre, scoprono di poter salvare la produzione di ATP, ridurre i ROS e promuovere la sopravvivenza dei neuroni dopaminergici integrando la loro dieta con Cu(I) o esponendoli a un farmaco noto per aumentare i livelli di Cu(I) nelle cellule.
Conclusioni
“Sorprendentemente, l’impatto della perdita di swip-10 su Cu(I), bioenergetica del verme e stress ossidativo non è solo un impatto avvertito dai neuroni della dopamina”, ha affermato Rodriguez Jr: “Piuttosto, i livelli di Cu(I) e queste cose positive che Cu(I) fa, sono notevolmente diminuiti in tutto il corpo. Un’altra scoperta sorprendente è che, sebbene si verifichino cambiamenti con Cu(I) e le sue azioni in tutto il corpo, questi deficit derivano dalla perdita di swip-10 da un piccolo numero di cellule nella testa dell’animale note come glia, che costituiscono solo il 5% delle cellule nel corpo dell’animale”.
È interessante notare che l’antibiotico ceftriaxone, che il laboratorio Blakely ha scoperto legare la proteina MBLAC1, è stato segnalato da più gruppi come neuroprotettivo in vitro e nei modelli animali, sebbene il suo meccanismo d’azione non sia attualmente chiaro. Il team di Blakely ritiene che l’azione del ceftriaxone sia correlata alla modulazione dell’omeostasi del rame.
“Il ceftriaxone non è un farmaco particolarmente potente, non entra molto bene nel cervello rispetto ad altri farmaci e può causare resistenza agli antibiotici e altri effetti collaterali. Quindi non sorprende che non si sia dimostrato utile in clinica“, ha concluso Blakely: “Forse ora che abbiamo un’idea migliore di cosa fanno swip-10 e MBLAC1, pensiamo di poter progettare un farmaco davvero utile per curare le malattie neurodegenerative”.
