Sindrome di Down: CRISPR-Cas9 promette la correzione genetica alla fonte

La sindrome di Down, causata da una copia extra del cromosoma 21 (trisomia 21), comporta una serie di differenze nello sviluppo. Per decenni, i ricercatori hanno cercato strategie efficaci per correggere questa duplicazione, dato che gli interventi attuali non agiscono direttamente sulla causa genetica. Studi recenti indicano un approccio promettente grazie a metodi basati su CRISPR-Cas9.

Sindrome di Down: nuove prospettive con l’editing genetico CRISPR-Cas9

Ryotaro Hashizume e il suo team della Mie University in Giappone hanno dimostrato la possibilità di eliminare il cromosoma in eccesso dalle cellule affette, un’azione che sembra riportare il loro comportamento più vicino alla normalità. La sindrome di Down colpisce circa un neonato su 700 negli Stati Uniti.

Questo cromosoma aggiuntivo altera numerosi processi corporei cruciali, spesso causando difficoltà di apprendimento, tratti fisici distintivi e specifici problemi di salute. La copia genetica extra incrementa l’attività genica oltre i livelli fisiologici, spingendo le cellule a un sovraccarico funzionale a causa del materiale genetico supplementare che modifica l’espressione genica e la produzione proteica.

CRISPR-Cas9 è un sistema di editing genetico versatile che utilizza un enzima per riconoscere sequenze specifiche di DNA. Una volta identificato il sito corrispondente, l’enzima taglia i filamenti di DNA. Per affrontare la trisomia 21, gli scienziati hanno progettato con precisione delle guide CRISPR capaci di colpire esclusivamente il cromosoma indesiderato. Questa tecnica, denominata editing allele-specifico, permette di indirizzare l’enzima di taglio esattamente nel punto desiderato.

Hashizume ha descritto questa strategia nel suo studio intitolato “Salvataggio trisomico tramite scissione multicromosomica allele-specifica utilizzando CRISPR-Cas9 nelle cellule con trisomia 21″. Il suo gruppo di ricerca ha scoperto che la rimozione della copia cromosomica non necessaria ha spesso normalizzato l’espressione genica nelle cellule coltivate in laboratorio. Le cellule trattate hanno ripristinato i normali schemi di produzione proteica e hanno mostrato tassi di sopravvivenza migliori in alcuni test, indicando che il carico genetico in eccesso era stato efficacemente alleviato.

Impatto sull’attività genica e lo sviluppo cerebrale

La tecnica sviluppata è ancora in una fase preliminare e non sarà disponibile per l’uso clinico nel prossimo futuro. Nonostante ciò, gli scienziati stanno già esplorando la possibilità di applicare modifiche simili anche alle cellule che costituiscono il cervello e altri tessuti. Particolarmente interessante è la prospettiva di eliminare il materiale genetico in eccesso anche nelle cellule che non si dividono attivamente. Molte cellule del corpo, infatti, non si riproducono dopo la maturazione, ma le scoperte del team suggeriscono che queste cellule potrebbero comunque beneficiare di una rimozione cromosomica mirata.

In test successivi, i ricercatori hanno esaminato le alterazioni nell’attività genica dopo la rimozione del cromosoma in eccesso. Hanno osservato un aumento dell’attività dei geni correlati allo sviluppo del sistema nervoso, mentre quelli legati al metabolismo mostravano una riduzione. Questo cambiamento nell’espressione genica potrebbe spiegare come la correzione dello squilibrio cromosomico influenzi il comportamento generale della cellula. Tali risultati rafforzano inoltre precedenti scoperte che indicavano come le copie extra del cromosoma 21 interferiscano con lo sviluppo cerebrale durante le prime fasi della crescita fetale.

L’approccio del team non si è limitato alle cellule staminali coltivate in laboratorio. I ricercatori lo hanno applicato con successo anche ai fibroblasti cutanei, ovvero cellule non staminali più mature prelevate da individui affetti da sindrome di Down. Anche in queste cellule completamente sviluppate, il metodo ha permesso di rimuovere il cromosoma in più in un numero significativo di casi. Questo risultato suggerisce ampie possibilità per la correzione del problema genetico in diversi tipi di cellule in tutto il corpo, aprendo scenari promettenti per il futuro.

Perfezionamento della tecnica e sfide aperte

Dopo la rimozione del cromosoma in eccesso, le cellule corrette hanno mostrato una crescita leggermente accelerata e un tempo di raddoppio inferiore rispetto alle cellule con trisomia non trattate. Questi cambiamenti suggeriscono che l’eliminazione del cromosoma aggiuntivo potrebbe effettivamente alleviare lo stress biologico che normalmente rallenta la crescita cellulare. Inoltre, le cellule corrette hanno prodotto meno specie reattive dell’ossigeno, sottoprodotti dannosi collegati al danneggiamento e all’invecchiamento cellulare. Livelli più bassi di queste molecole indicano un miglioramento della funzione mitocondriale e un aumento generale dell’efficienza cellulare.

Attualmente, i ricercatori stanno affrontando il problema che alcuni tagli CRISPR possano influenzare i cromosomi sani. Stanno perfezionando le loro molecole guida per assicurarsi che si leghino solo al cromosoma 21 in eccesso. Stanno anche cercando modi per impedire ai sistemi di riparazione cellulare di annullare o compromettere le modifiche desiderate. Con ulteriori studi, questo metodo potrebbe diventare più sicuro ed efficiente per un’ampia gamma di tessuti.

Se questi primi risultati saranno confermati in studi successivi, gli scienziati potrebbero un giorno sviluppare terapie capaci di mitigare il sovraccarico genetico alla radice. Questo approccio potrebbe essere applicato a tessuti coltivati in laboratorio o a cellule staminali destinate a trattamenti rigenerativi. Gli esperti sottolineano che questi risultati, pur essendo promettenti, non garantiscono un percorso terapeutico diretto. Tuttavia, il lavoro evidenzia il potenziale di CRISPR nel gestire anomalie genetiche fondamentali che sono causa di patologie comuni.

Questo progetto dimostra che CRISPR è in grado di rimuovere un intero cromosoma, andando oltre le piccole modifiche genomiche e rappresentando un passo avanti significativo nelle capacità dell’editing genomico. I ricercatori continueranno probabilmente ad analizzare i rischi di alterazioni diffuse del DNA e verificheranno il comportamento di queste cellule modificate per periodi più lunghi, oltre a valutarne la salute in contesti reali.

Lo studio è stato pubblicato su PNAS Nexus.