Una nuova ricerca dell’Università del Kansas ha messo in discussione le nostre attuali conoscenze sulla malattia di Alzheimer, suggerendo che la causa principale potrebbe essere un blocco dell’elaborazione delle proteine nel cervello, piuttosto che l’accumulo di proteina beta amiloide (Aβ) come si credeva in precedenza.
Malattia di Alzheimer: una nuova prospettiva sulle sue cause
Per anni, la comunità scientifica ha sostenuto l’ipotesi della cascata amiloide, che suggerisce che un accumulo di proteine Aβ nel cervello innesca una serie di eventi dannosi che portano alla neurodegenerazione e alla demenza. Questa nuova ricerca sposta l’attenzione sui problemi nel sistema di elaborazione delle proteine stesso, offrendo una nuova prospettiva sulle cause profonde della malattia.
Lo studio ha esplorato come le mutazioni nel gene presenilina-1 (PSEN1) interferiscano con l’elaborazione della proteina precursore dell’amiloide (APP). Normalmente, l’APP viene scomposta in proteina beta amiloide (Aβ), che può accumularsi nel cervello delle persone con la malattia di Alzheimer. Lo studio fornisce solide prove e analisi dettagliate a supporto di questa connessione e i suoi risultati potrebbero aiutare nello sviluppo di nuovi trattamenti per l’Alzheimer.
“Nonostante i progressi nella comprensione delle mutazioni che portano all’aggregazione di Aβ, permangono incertezze sull’assemblaggio delle proteine Aβ neurotossiche“, ha affermato l’autore principale Parnian Arafi, assistente di ricerca in chimica medicinale presso l’Università del Kansas, Stati Uniti: “Inoltre, gli studi clinici sui trattamenti che hanno come bersaglio la proteina Aβ o i suoi aggregati sono stati solo modestamente efficaci, spingendo a rivalutare Aβ come motore primario del processo della malattia di Alzheimer“.
Oggi l’attenzione è sempre più rivolta alla produzione di Aβ, un processo chiamato proteolisi, durante il quale una proteina precursore, chiamata proteina precursore dell’amiloide (APP), viene tagliata da un enzima chiamato gamma-secretasi (γ-secretasi). Questa nuova ricerca potrebbe avere importanti implicazioni per la diagnosi e il trattamento della malattia di Alzheimer. Se la causa principale è un blocco dell’elaborazione delle proteine, piuttosto che l’accumulo di Aβ, allora i trattamenti che mirano a ridurre i livelli di Aβ potrebbero non essere efficaci. Invece, potrebbero essere necessari nuovi trattamenti che mirano a migliorare l’elaborazione delle proteine nel cervello.
L’ipotesi della cascata amiloide in discussione
Il professor Michael Wolfe, docente di chimica farmaceutica Mathias P. Mertes presso l’Università del Kansas, e il suo team avevano precedentemente dimostrato come le mutazioni associate all’Alzheimer familiare (FAD) a esordio precoce compromettano l’efficacia con cui la γ-secretasi scinde l’APP. Tale inefficienza porta all’accumulo di forme lunghe di intermedi APP/Aβ.
Non solo, attraverso un modello di FAD in vermi, avevano anche evidenziato come questi complessi γ-secretasi-APP bloccati inducano neurodegenerazione, indipendentemente dalla presenza di Aβ. In questo nuovo studio, il team ha ampliato la propria analisi a sei ulteriori mutazioni riscontrate nella FAD a esordio precoce, misurando l’impatto di ciascuna mutazione su ogni singola fase della produzione di Aβ. Queste mutazioni sono oggetto di studio da parte del Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN), in quanto sono causa dello sviluppo della malattia di Alzheimer in individui di età compresa tra i 27 e i 58 anni.
Per analizzare l’impatto delle mutazioni, i ricercatori hanno prodotto e purificato proteine γ-secretasi mutanti, incubandole successivamente con un frammento di APP. Questo approccio ha permesso loro di determinare come la γ-secretasi mutante processasse l’APP, misurando i frammenti proteici risultanti tramite spettrometria di massa.
I risultati hanno rivelato che tutte le mutazioni γ-secretasi testate inducevano deficit in diverse fasi della processazione dell’APP, con variazioni specifiche a seconda della mutazione considerata. La misurazione dei differenti prodotti generati da ciascuna mutazione ha permesso al team di quantificare l’impatto specifico di ognuna sulla produzione delle diverse proteine intermedie APP/Aβ.
Durante la proteolisi, l’enzima γ-secretasi si lega in un complesso, inizialmente con APP e poi con le successive forme intermedie della proteina durante il processo di taglio. Per valutare gli effetti delle mutazioni FAD sulla stabilità di questi complessi enzima-substrato, i ricercatori hanno utilizzato una coppia di anticorpi marcati con fluorescenza che mirano il frammento APP e l’enzima: una riduzione della fluorescenza indica la prossimità, ovvero il legame tra enzima e substrato.
Per tutti i mutanti testati, il segnale fluorescente è risultato inferiore rispetto all’enzima funzionale normale, suggerendo che tali mutazioni aumentano la stabilità dei complessi enzima-substrato. Questo risultato concorda con l’analisi iniziale della proteolisi, che indica un blocco del processo proteolitico.
Conclusioni
‘La difficoltà nell’identificare i meccanismi alla base della malattia di Alzheimer e nello sviluppare terapie efficaci suggerisce che fattori e processi diversi dalla proteina beta-amiloide potrebbero avere un ruolo fondamentale nella neurodegenerazione“, ha aggiunto Wolfe.
“Concentrandoci sulla malattia di Alzheimer familiare, siamo riusciti a semplificare l’identificazione dei meccanismi patogenetici, aprendo nuove prospettive per lo sviluppo di trattamenti innovativi. In particolare, riteniamo che attivatori della γ-secretasi, in grado di ripristinare la proteolisi bloccata, potrebbero integrare le terapie esistenti che mirano ad altri percorsi coinvolti nella malattia di Alzheimer“.
Wolfe ha concluso sostenendo che la ricerca si sta muovendo oltre la focalizzazione sulla proteina beta-amiloide, aprendo la strada a nuove terapie che potrebbero rivelarsi più efficaci nel trattamento della malattia di Alzheimer.
Lo studio è stato pubblicato su eLife.
