Una nuova ricerca sui topi ha trovato una possibile spiegazione del perché le malattie autoimmuni sono più comuni nelle femmine e ha a che fare con il loro cromosoma X extra.
Tra gli animali, le femmine tendono generalmente ad avere un sistema immunitario più forte e più robusto. Mentre questo può aiutarle ad affrontare meglio le infezioni, può anche causare una risposta immunitaria iperattiva.
Ciò significa che le femmine sono molto più vulnerabili alle malattie autoimmuni. In effetti, le donne hanno una probabilità due o tre volte maggiore rispetto ai maschi di sviluppare la sclerosi multipla (SM) e nove volte più probabilità di sviluppare il lupus.
Il motivo per cui esiste questa discrepanza rimane un mistero. Le chiare differenze biologiche tra i sessi di solito si riducono a ormoni, cromosomi o una combinazione di entrambi. Ma mentre il ruolo del testosterone, degli estrogeni e del progesterone nell’autoimmunità è stato ragionevolmente ben studiato, la parte che svolgono i cromosomi X e Y rimane molto più oscura.
Eppure, potrebbe essere proprio questa la svista, considerando che i cromosomi X portano diversi geni immuno-correlati, e le femmine ne hanno due, una della madre e una del padre. In confronto, i maschi hanno solo un cromosoma X, proveniente dalla madre.
Sulla base del loro lavoro su topi, i ricercatori dell’Università della California di Los Angeles (UCLA) ora pensano che il cromosoma X extra ottenuto dal padre apporti un contributo significativo ai problemi autoimmuni delle femmine.
Poiché le femmine hanno due cromosomi X, i double-up devono essere bilanciati attraverso un meccanismo chiamato inattivazione X che utilizza la metilazione del DNA per bloccare l’espressione di alcuni geni.
Sul cromosoma X inattivo, la stragrande maggioranza dei geni è messa a tacere. Nel cromosoma X dell’uomo, tuttavia, circa il 15 percento dei geni può riuscire ad esprimersi, portando a una maggiore espressione dei geni X nelle femmine (XX) rispetto ai maschi (XY).
C’è anche una buona ragione per pensare che il silenziamento di alcuni geni X potrebbe ridurre l’espressione complessiva di alcuni tratti, compresi quelli che garantiscono il buon funzionamento del sistema immunitario. In questo studio, i ricercatori dell’UCLA hanno scoperto un gruppo di cinque geni correlati al sistema immunitario sul cromosoma X che sono più espressi nei topi maschi.
Analizzando il modo in cui i geni correlati al sistema immunitario sono espressi in maschi e femmine, i ricercatori hanno poi scoperto che il cromosoma X che inattivato nei topi femminili era ereditato dal padre, piuttosto che essere spento casualmente.
A sua volta, ciò suggerisce che i cromosomi X passati da un padre a una figlia hanno livelli più alti di inattivazione X, che, nel caso del sistema immunitario, possono smorzare l’espressione di alcuni geni, promuovendo possibilmente una risposta pro-infiammatoria nelle femmine.
Recenti studi su topi e umani indicano che i geni X extra possono dare alle femmine un vantaggio immunologico, ma si tratta certamente un’arma a doppio taglio.
“La nostra ipotesi generale è che le differenze sessuali nel sistema immunitario siano dovute all’equilibrio tra l’imprinting parentale dei geni X che non sfuggono all’inattivazione X e agli effetti di dosaggio X dei geni X che sfuggono all’inattivazione X“, scrivono gli autori.
In altre parole, la discrepanza nell’inattivazione X tra topi maschi e femmine potrebbe svolgere un ruolo nel far funzionare il loro sistema immunitario in modo diverso.
Sarà, però, difficile dimostrare se questo sia il caso anche nell’uomo, soprattutto dato il numero incredibile di geni immuno-correlati che abbiamo e la loro complessa relazione con i nostri ormoni.
Detto questo, altri studi sui cromosomi umani hanno già prodotto risultati che suggeriscono qualcosa di simile. Nel 2016, i ricercatori hanno scoperto che nelle donne l’inattivazione dell’X è incompleta nelle cellule T del sistema immunitario e nelle cellule B, e questo potrebbe avere un ruolo nelle malattie autoimmuni come il lupus.
“Se riuscissimo ad individuare i regolatori della metilazione che causano queste differenze, potremmo essere in grado di ridurre le risposte immunitarie delle femmine nel trattamento delle malattie autoimmuni“, afferma la neurologa Rhonda Voskuhl.
“Considerare il sesso come una variabile biologica nelle malattie può portare a nuove strategie di trattamento“.
Saranno necessarie ulteriori ricerche prima che le femmine possano iniziare a incolpare i loro padri per i loro problemi autoimmuni, ma sembra certamente che il cromosoma X paterno abbia più di qualche responsabilità in questo genere di problematiche.
Questo studio è stato pubblicato in PNAS.
