In uno studio pubblicato sulla rivista Nature Communications, un team guidato dalla ricercatrice Carmen Birchmeier dell’MDC, spiega dettagliatamente come tre proteine contribuiscano allo sviluppo muscolare a partire dalle cellule staminali muscolari.
Lo sviluppo muscolare avviene quando il nostro corpo cresce o iniziamo a praticare regolarmente esercizio fisico. In tal caso alcune cellule staminali si trasformano in nuove cellule muscolari. Lo stesso processo avviene quando un muscolo infortunato inizia il processo di guarigione.
Durante la fase dello sviluppo muscolare è necessario che le cellule staminali muscolari continuino a rinnovarsi, poiché altrimenti la loro disponibilità si esaurirebbe molto presto. Il processo di rinnovamento viene favorito quando le cellule coinvolte nello sviluppo muscolare comunichino tra loro.
Lo sviluppo muscolare è regolato dalla via di segnalazione Notch
Due anni fa, un team di ricercatori guidato dalla professoressa Carmen Birchmeier, capo del Laboratorio di biologia dello sviluppo / trasduzione del segnale deil Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association (MDC) a Berlino, ha dimostrato che la trasformazione delle cellule staminali in cellule muscolari viene regolata attraverso due proteine, Hes1 e MyoD, prodotte nelle cellule progenitrici in modo oscillatorio – cioè, attraverso fluttuazioni periodiche nel numero di cellule prodotte.
Le due proteine sono coinvolte nella via di segnalazione Notch, un meccanismo diffuso attraverso il quale le cellule rispondono a stimoli esterni e comunicano con altre cellule. La via di segnalazione prende il nome dal suo recettore “Notch”, su cui si aggancia il ligando “Delta”, una proteina presente nella superficie cellulare.
Il ruolo della terza proteina Delta-like1
“Nel nostro attuale studio, abbiamo fornito prove inequivocabili che l’oscillazione nel tessuto muscolare non è solo uno strano fenomeno delle cellule coinvolte, ma che queste fluttuazioni ritmiche nell’espressione genica sono effettivamente cruciali per trasformare le cellule staminali in cellule muscolari in modo equilibrato e controllato modo “, ha affermatp la Birchmeier.
La Birchmeier, in collaborazione con ricercatori giapponesi e francesi e altri quattro scienziati dell’MDC hanno scoperto il ruolo fondamentale di una terza proteina che, insieme a Hes1 e MyoD, forma una rete dinamica all’interno delle cellule. Come riporta il team sulla rivista Nature Communications, questa proteina è il ligando Notch Delta-like1, o Dll1.
“Viene prodotto nelle cellule staminali muscolari attraverso fluttuazioni periodiche, con un periodo di oscillazione che dura da due a tre ore”, ha spiegato la Birchmeier, aggiungendo: “Ogni volta che una parte delle cellule staminali esprime più Dll1, la quantità nelle altre cellule è corrispondentemente inferiore. Questa segnalazione ritmica determina se una cellula staminale diventa una nuova cellula staminale o si sviluppa in una cellula muscolare”.
Negli esperimenti svolti utilizzando cellule staminali isolate, singole fibre muscolari e topi, la Birchmeier e il suo team hanno studiato come le proteine Hes1 e la proteina MyoD sono coinvolte nello sviluppo muscolare.
“In parole povere, Hes1 funge da pacemaker oscillatorio, mentre MyoD aumenta l’espressione di Dll1”, spiega la dottoressa Ines Lahmann, prima autrice dello studio insieme a Yao Zhang. “Questi risultati sono stati dimostrati non solo nelle nostre analisi sperimentali, ma anche nei modelli matematici creati dalla professoressa Jana Wolf e dalla dottoressa Katharina Baum dell’MDC”, afferma la Birchmeier.
Lo sviluppo muscolare dei topi mutanti
I ricercatori hanno fatto ricorso a topi geneticamente modificati e sono riusciti ad ottenere la prova più importante che l’oscillazione della proteina Dll1 gioca un ruolo chiave nella regolazione della trasformazione delle cellule staminali in cellule muscolari.
“In questi animali, una specifica mutazione nel gene Dll1 fa sì che la produzione della proteina avvenga con un ritardo di pochi minuti”, spiega Birchmeier. “Questo interrompe la produzione oscillatoria di Dll1 nelle comunità cellulari, ma non altera la quantità complessiva del ligando”.
“Tuttavia, la mutazione ha gravi conseguenze sulle cellule staminali, spingendole a differenziarsi prematuramente in cellule muscolari e fibre”, spiega Zhang, che ha eseguito gran parte degli esperimenti. Di conseguenza, dice, le cellule staminali si sono esaurite molto rapidamente, il che ha portato a una cattiva rigenerazione muscolare avvenuta nelle zampe posteriori dei topo mutanti, con uno sviluppo muscolare inferiore rispetto al muscolo sano.
“Ovviamente, questo cambiamento genetico minimo riesce a interrompere l’oscillazione tra le cellule staminali”, dice Zhang.
Le nuove conoscenze acquisite potrebbe portare a migliori trattamenti per le malattie muscolari. “Solo quando Dll1 si lega al recettore Notch in modo oscillatorio e quindi avvia periodicamente la cascata del segnale nelle cellule staminali c’è un buon equilibrio tra l’auto-rinnovamento e la differenziazione nelle cellule”, conclude la Birchmeier.
La Birchmeier si augura che una migliore comprensione della rigenerazione e della crescita muscolare possa un giorno contribuire alla nascita di trattamenti più efficaci per lesioni e malattie muscolari.
