COVID-19: combinazione di trattamenti antivirali e antinfiammatori
L'uso dell'intelligenza artificiale sta fornendo ai ricercatori in campo farmacologico impegnati nella corsa ad una cura contro COVID-19, la malattia causata dal nuovo coronavirus, molte importanti indicazioni per l'identificazione di un trattamento preventivo.
Sia la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) sia la sindrome respiratoria acuta grave (SARS) sono caratterizzate da una risposta infiammatoria sovraesuberante e, per la SARS, la carica virale non è correlata al peggioramento dei sintomi.
Nella nostra precedente corrispondenza con The Lancet, abbiamo descritto come il grafico della conoscenza derivata dall’intelligenza artificiale proprietaria BenevolentAI, interrogato da una serie di algoritmi, ha permesso l’identificazione di un bersaglio e un potenziale terapeutico contro la coronavirus 2 della SARS (SARS-CoV-2; l’agente che causa la COVID-19). Abbiamo identificato un gruppo di farmaci approvati che potrebbero inibire l’endocitosi mediata da clatrina e quindi inibire l’infezione virale delle cellule. I bersagli farmacologici sono membri della famiglia della chinasi associata a intorpidimento (NAK), inclusi AAK1 e GAK, la cui inibizione ha dimostrato di ridurre l’infezione virale in vitro.
Baricitinib è stato identificato come un inibitore NAK, con un’affinità particolarmente elevata per AAK1, un regolatore fondamentale dell’endocitosi mediata dalla clatrina. Abbiamo suggerito che questo farmaco potrebbe essere utile nel contrastare le infezioni da SARS-CoV-2, previo adeguato test clinico.
Per portare avanti questo lavoro in un breve lasso di tempo, una necessità quando si tratta di un nuovo patogeno umano, abbiamo riesaminato l’affinità e la selettività di tutti i farmaci approvati nel nostro grafico delle conoscenze per identificare quelli con proprietà antivirali e antinfiammatorie.
Si prevede che tali farmaci rivestano particolare importanza nel trattamento di casi gravi di COVID-19, quando la risposta infiammatoria dell’ospite diventa una delle principali cause di danno polmonare e successiva mortalità . Il confronto delle proprietà dei tre migliori candidati è mostrato nella tabella. Baricitinib, fedratinib e ruxolitinib sono potenti e selettivi inibitori della JAK approvati per indicazioni come l’artrite reumatoide e la mielofibrosi. Tutti e tre sono potenti antinfiammatori che, in quanto inibitori della segnalazione JAK-STAT, sono probabilmente efficaci contro le conseguenze degli elevati livelli di citochine (incluso l’interferone-γ) generalmente osservate nelle persone con COVID-19 ·
Sebbene i tre candidati abbiano analoghi poteri inibitori JAK, un’elevata affinità per AAK1 suggerisce che baricitinib sia il migliore del gruppo, soprattutto dato il suo dosaggio orale giornaliero e il profilo accettabile di effetti collaterali.
L’effetto collaterale più significativo osservato in oltre 4214 anni-paziente nei programmi di sperimentazione clinica utilizzati per la registrazione dell’Agenzia europea per i medicinali è stato un piccolo aumento delle infezioni del tratto respiratorio superiore (simile a quello osservato con metotrexato), ma l’incidenza di infezioni gravi (ad es. herpes zoster) in oltre 52 settimane è stata piccola (3,2 per 100 pazienti-anno) e simile al placebo.
Vedere i documenti di approvazione normativa per ulteriori informazioni su questi farmaci. K d = costante di dissociazione. IC 50 = concentrazione inibitoria semi-massima. C max = concentrazione sierica massima.
* Tutti i valori sono IC 50 tranne i valori liberi da cella per AAK1, GAK e BIKE; Valori “liberi da cellule” indicano l’attività inibitoria contro le proteine ​​purificate nel test biochimico; I valori di “cellula” indicano l’attività di inibizione enzimatica all’interno di una cellula.
† In assenza di misurazioni dirette dell’inibizione del farmaco nelle cellule, i valori di affinità e efficacia previsti per le cellule sono derivati ​​dal rapporto di ciascun composto per il loro obiettivo primario; ad esempio, per baricitinib, IC 50 AAK1 [cell] = (IC 50 AK1 [cell] / IC 50 AK1 [cell free]) × IC 50 AAK1 [cell free].
‡ Alla dose di 10 mg.
Altri inibitori NAK previsti dall’algoritmo AI includono una combinazione dei farmaci oncologici sunitinib ed erlotinib, che hanno dimostrato di ridurre l’infettività di una vasta gamma di virus, tra cui il virus dell’epatite C, il virus della dengue, il virus dell’Ebola e il virus respiratorio sinciziale.
Tuttavia, sunitinib ed erlotinib sarebbero difficili da tollerare per i pazienti alle dosi richieste per inibire AAK1 e GAK. Al contrario, alle dosi terapeutiche utilizzate per il trattamento di pazienti con artrite reumatoide, si prevede che le concentrazioni plasmatiche libere di baricitinib siano sufficienti per inibire l’AAK1, e potenzialmente GAK, nei test cellulari.
È improbabile che l’inibizione prevista dell’endocitosi mediata da clatrina da parte di baricitinib venga osservata con altri farmaci antiartritici o inibitori della JAK. La nostra analisi degli inibitori JAK strettamente correlati ruxolitinib e fedratinib ( tabella) illustra che l’esposizione al plasma non legata prevista necessaria per inibire gli enzimi necessari per l’endocitosi mediata dalla clatrina supera notevolmente le esposizioni attualmente tollerate utilizzate terapeuticamente.
È pertanto improbabile che questi farmaci riducano l’infettività virale a dosi tollerate, sebbene possano ridurre la risposta infiammatoria dell’ospite attraverso l’inibizione di JAK.
Curiosamente, un altro inibitore di JAK, il tofacitinib, non mostra alcuna inibizione rilevabile di AAK1.
L’elevata affinità di baricitinib per i NAK, le sue proprietà antinfiammatorie e la sua capacità di migliorare l’infiammazione cronica associata nelle interferonopatie, insieme alle sue vantaggiose proprietà farmacocinetiche, sembrano renderlo un caso speciale tra i farmaci approvati.
Inoltre, il potenziale di terapia di combinazione con baracitinib è elevato a causa del suo basso legame con le proteine ​​plasmatiche e della minima interazione con gli enzimi CYP e i trasportatori di farmaci.
La teoria della gravità di Einstein, la relatività generale, ha avuto molto successo per più di un secolo. Presenta però dei limiti teorici. Ciò non sorprende: la...
La radice dell'odierna rivoluzione quantistica è il teorema di John Stewart Bell del 1964 che mostra che la meccanica quantistica consente davvero connessioni istantanee tra luoghi distanti tra loro
I Neanderthal continuano a vivere dentro di noi. Questi antichi cugini umani, e altri chiamati Denisoviani, un tempo vivevano insieme ai nostri primi antenati...
Secondo alcuni siti scandalistici soliti a diffondere notizie senza nessun fondamento e prive di riscontri, il sistema solare è gradita meta turistica di sonde...
Dante Lauretta, planetologo attivo presso l'università dell'Arizona, ha atteso quasi 20 anni prima di poter mettere le mani su esemplari incontaminati di un asteroide....
Una delle osservazioni più sconcertanti sull’Universo è che non c’è abbastanza materia – almeno, la materia che conosciamo – per spiegare come vediamo che...
Un motore ad onda di detonazione (in inglese pulse-detonation engine o "PDE") è un'evoluzione del pulsoreattore, il quale basa il suo funzionamento sulle pulsazioni dell'aria che lo percorre
Lo scorso 21 settembre a Roma ha riaperto al pubblico la Domus Tiberiana, un monumento situato presso il parco archeologico del Colosseo, considerato essere...
Se la comunicazione non arrivasse direttamente dalla National Oceanic and Atmospheric Administration (NOAA) degli Stati Uniti potrebbe sembrare il prologo di un romanzo o...
Cosa sono e come funzionano le Cuffiette Bluetooth senza fili? Fondamentalmente sono uguali a quelle cablate (cioè che si collegano con un filo), ma...
La prossima settimana, il 26 settembre, Microsoft rilascerà un importante aggiornamento riguardante Windows 11. L'aggiornamento 23H2 è ricco di novità che cambieranno del tutto...
Per circa 250 milioni di anni quasi 20.000 triilobiti attraversarono il fondale oceanico terrestre. Nonostante non ci manchino i fossili di questi animali, ci...
Il megalodonte, noto scientificamente come Carcharocles megalodon, è una specie di squalo estinto che ha vissuto durante il periodo Miocene, circa 23 milioni di...
I genetisti hanno isolato e decodificato per la prima volta molecole di RNA di una creatura estinta molto tempo fa.
Il materiale genetico, proveniente da...