COVID-19: combinazione di trattamenti antivirali e antinfiammatori

L'uso dell'intelligenza artificiale sta fornendo ai ricercatori in campo farmacologico impegnati nella corsa ad una cura contro COVID-19, la malattia causata dal nuovo coronavirus, molte importanti indicazioni per l'identificazione di un trattamento preventivo.

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Sia la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) sia la sindrome respiratoria acuta grave (SARS) sono caratterizzate da una risposta infiammatoria sovraesuberante e, per la SARS, la carica virale non è correlata al peggioramento dei sintomi.

Nella nostra precedente corrispondenza con The Lancet, abbiamo descritto come il grafico della conoscenza derivata dall’intelligenza artificiale proprietaria BenevolentAI, interrogato da una serie di algoritmi, ha permesso l’identificazione di un bersaglio e un potenziale terapeutico contro la coronavirus 2 della SARS (SARS-CoV-2; l’agente che causa la COVID-19). Abbiamo identificato un gruppo di farmaci approvati che potrebbero inibire l’endocitosi mediata da clatrina e quindi inibire l’infezione virale delle cellule. I bersagli farmacologici sono membri della famiglia della chinasi associata a intorpidimento (NAK), inclusi AAK1 e GAK, la cui inibizione ha dimostrato di ridurre l’infezione virale in vitro.

Baricitinib è stato identificato come un inibitore NAK, con un’affinità particolarmente elevata per AAK1, un regolatore fondamentale dell’endocitosi mediata dalla clatrina. Abbiamo suggerito che questo farmaco potrebbe essere utile nel contrastare le infezioni da SARS-CoV-2, previo adeguato test clinico.
Per portare avanti questo lavoro in un breve lasso di tempo, una necessità quando si tratta di un nuovo patogeno umano, abbiamo riesaminato l’affinità e la selettività di tutti i farmaci approvati nel nostro grafico delle conoscenze per identificare quelli con proprietà antivirali e antinfiammatorie.
Si prevede che tali farmaci rivestano particolare importanza nel trattamento di casi gravi di COVID-19, quando la risposta infiammatoria dell’ospite diventa una delle principali cause di danno polmonare e successiva mortalità. Il confronto delle proprietà dei tre migliori candidati è mostrato nella tabellaBaricitinib, fedratinib e ruxolitinib sono potenti e selettivi inibitori della JAK approvati per indicazioni come l’artrite reumatoide e la mielofibrosi. Tutti e tre sono potenti antinfiammatori che, in quanto inibitori della segnalazione JAK-STAT, sono probabilmente efficaci contro le conseguenze degli elevati livelli di citochine (incluso l’interferone-γ) generalmente osservate nelle persone con COVID-19 ·

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Sebbene i tre candidati abbiano analoghi poteri inibitori JAK, un’elevata affinità per AAK1 suggerisce che baricitinib sia il migliore del gruppo, soprattutto dato il suo dosaggio orale giornaliero e il profilo accettabile di effetti collaterali.

L’effetto collaterale più significativo osservato in oltre 4214 anni-paziente nei programmi di sperimentazione clinica utilizzati per la registrazione dell’Agenzia europea per i medicinali è stato un piccolo aumento delle infezioni del tratto respiratorio superiore (simile a quello osservato con metotrexato), ma l’incidenza di infezioni gravi (ad es. herpes zoster) in oltre 52 settimane è stata piccola (3,2 per 100 pazienti-anno) e simile al placebo.

L’uso di questo agente in pazienti con COVID-19 per 7-14 giorni, ad esempio, suggerisce che gli effetti collaterali sarebbero banali.

Tabella Proprietà di tre farmaci candidati antivirali e antinfiammatori
Baricitinib ruxolitinib Fedratinib
Dose giornaliera, mg 2-10 25 400
Affinità e l’efficacia: K d o IC 50 , Nuovo Messico

AAK1

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Senza cellule 17 100 32
Cellula 34 700 960
GAK

Senza cellule 136 120 1
Cellula 272 840 30
BICICLETTA

Senza cellule 40 210 32
Cellula 80 1470 960
JAK1
Senza cellule 6 3 20
Cellula 12 20 600
JAK2
Senza cellule 6 3 3
Cellula 11 21 100
JAK3
Senza cellule > 400 2 79
Cellula > 800 14 2370
TYK2
Senza cellule 53 1 20
Cellula 106 7 600
farmacocinetica
Legame alle proteine ​​plasmatiche 50% 97% 95%
max (nessun impegno), nM 103

117 170
Sicurezza: dose tollerata ≤10 mg / giorno ≤20 mg due volte al giorno ≤400 mg / giorno
Vedere i documenti di approvazione normativa per ulteriori informazioni su questi farmaci. K d = costante di dissociazione. IC 50 = concentrazione inibitoria semi-massima. C max = concentrazione sierica massima.
* Tutti i valori sono IC 50 tranne i valori liberi da cella per AAK1, GAK e BIKE; Valori “liberi da cellule” indicano l’attività inibitoria contro le proteine ​​purificate nel test biochimico; I valori di “cellula” indicano l’attività di inibizione enzimatica all’interno di una cellula.
† In assenza di misurazioni dirette dell’inibizione del farmaco nelle cellule, i valori di affinità e efficacia previsti per le cellule sono derivati ​​dal rapporto di ciascun composto per il loro obiettivo primario; ad esempio, per baricitinib, IC 50 AAK1 [cell] = (IC 50 AK1 [cell] / IC 50 AK1 [cell free]) × IC 50 AAK1 [cell free].
‡ Alla dose di 10 mg.
Altri inibitori NAK previsti dall’algoritmo AI includono una combinazione dei farmaci oncologici sunitinib ed erlotinib, che hanno dimostrato di ridurre l’infettività di una vasta gamma di virus, tra cui il virus dell’epatite C, il virus della dengue, il virus dell’Ebola e il virus respiratorio sinciziale.

Tuttavia, sunitinib ed erlotinib sarebbero difficili da tollerare per i pazienti alle dosi richieste per inibire AAK1 e GAK. Al contrario, alle dosi terapeutiche utilizzate per il trattamento di pazienti con artrite reumatoide, si prevede che le concentrazioni plasmatiche libere di baricitinib siano sufficienti per inibire l’AAK1, e potenzialmente GAK, nei test cellulari.

È improbabile che l’inibizione prevista dell’endocitosi mediata da clatrina da parte di baricitinib venga osservata con altri farmaci antiartritici o inibitori della JAK. La nostra analisi degli inibitori JAK strettamente correlati ruxolitinib e fedratinib ( tabella) illustra che l’esposizione al plasma non legata prevista necessaria per inibire gli enzimi necessari per l’endocitosi mediata dalla clatrina supera notevolmente le esposizioni attualmente tollerate utilizzate terapeuticamente.
È pertanto improbabile che questi farmaci riducano l’infettività virale a dosi tollerate, sebbene possano ridurre la risposta infiammatoria dell’ospite attraverso l’inibizione di JAK.
Curiosamente, un altro inibitore di JAK, il tofacitinib, non mostra alcuna inibizione rilevabile di AAK1.
L’elevata affinità di baricitinib per i NAK, le sue proprietà antinfiammatorie e la sua capacità di migliorare l’infiammazione cronica associata nelle interferonopatie, insieme alle sue vantaggiose proprietà farmacocinetiche, sembrano renderlo un caso speciale tra i farmaci approvati.
Inoltre, il potenziale di terapia di combinazione con baracitinib è elevato a causa del suo basso legame con le proteine ​​plasmatiche e della minima interazione con gli enzimi CYP e i trasportatori di farmaci.
Esiste anche la possibilità di combinare baricitinib con gli antivirali ad azione diretta (lopinavir o ritonavir e remdesivir) attualmente in uso nell’epidemia di COVID-19, poiché ha una minima interazione con i relativi enzimi metabolizzatori del farmaco CYP. Le combinazioni di baricitinib con questi antivirali ad azione diretta potrebbero ridurre l’infettività virale, la replicazione virale e la risposta infiammatoria aberrante dell’ospite.
Questo lavoro dimostra che l’uso di un grafico della conoscenza basato sull’intelligenza artificiale può facilitare lo sviluppo rapido di farmaci.
Fonte: The Lancet