Sia la
malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) sia la
sindrome respiratoria acuta grave (SARS) sono caratterizzate da una risposta infiammatoria sovraesuberante e, per la SARS, la carica virale non è correlata al peggioramento dei sintomi.
Nella nostra precedente corrispondenza con The Lancet, abbiamo descritto come il grafico della conoscenza derivata dall’intelligenza artificiale proprietaria BenevolentAI, interrogato da una serie di algoritmi, ha permesso l’identificazione di un bersaglio e un potenziale terapeutico contro la coronavirus 2 della SARS (SARS-CoV-2; l’agente che causa la COVID-19). Abbiamo identificato un gruppo di farmaci approvati che potrebbero inibire l’endocitosi mediata da clatrina e quindi inibire l’infezione virale delle cellule. I bersagli farmacologici sono membri della famiglia della chinasi associata a intorpidimento (NAK), inclusi AAK1 e GAK, la cui inibizione ha dimostrato di ridurre l’infezione virale in vitro.
Baricitinib è stato identificato come un inibitore NAK, con un’affinità particolarmente elevata per AAK1, un regolatore fondamentale dell’endocitosi mediata dalla clatrina. Abbiamo suggerito che questo farmaco potrebbe essere utile nel contrastare le infezioni da SARS-CoV-2, previo adeguato test clinico.
Per portare avanti questo lavoro in un breve lasso di tempo, una necessità quando si tratta di un nuovo patogeno umano, abbiamo riesaminato l’affinità e la selettività di tutti i farmaci approvati nel nostro grafico delle conoscenze per identificare quelli con proprietà antivirali e antinfiammatorie.
Si prevede che tali farmaci rivestano particolare importanza nel trattamento di casi gravi di COVID-19, quando la risposta infiammatoria dell’ospite diventa una delle principali cause di danno polmonare e successiva mortalità. Il confronto delle proprietà dei tre migliori candidati è mostrato nella
tabella.
Baricitinib, fedratinib e ruxolitinib sono potenti e selettivi inibitori della JAK approvati per indicazioni come l’artrite reumatoide e la mielofibrosi. Tutti e tre sono potenti antinfiammatori che, in quanto inibitori della segnalazione JAK-STAT, sono probabilmente efficaci contro le conseguenze degli elevati livelli di citochine (
incluso l’interferone-γ) generalmente osservate nelle persone con COVID-19 ·
Sebbene i tre candidati abbiano analoghi poteri inibitori JAK, un’elevata affinità per AAK1 suggerisce che baricitinib sia il migliore del gruppo, soprattutto dato il suo dosaggio orale giornaliero e il profilo accettabile di effetti collaterali.
L’effetto collaterale più significativo osservato in oltre 4214 anni-paziente nei programmi di sperimentazione clinica utilizzati per la registrazione dell’Agenzia europea per i medicinali è stato un piccolo aumento delle infezioni del tratto respiratorio superiore (simile a quello osservato con metotrexato), ma l’incidenza di infezioni gravi (ad es. herpes zoster) in oltre 52 settimane è stata piccola (3,2 per 100 pazienti-anno) e simile al placebo.
L’uso di questo agente in pazienti con COVID-19 per 7-14 giorni, ad esempio, suggerisce che gli effetti collaterali sarebbero banali.
