Indice
- L'ipotesi dell'igiene
- Mediatori metabolici
- Quando prendiamo il nostro primo cucchiaio di cibo solido, c'è già un vasto comitato di benvenuto di microbi che lo accoglie nel nostro tratto digestivo. Questi microbiota aiutano i bambini a convertire quei primi morsi in nutrienti e metaboliti benefici. Ma hanno anche il potenziale per alimentare una risposta immunitaria malsana che alla fine può dare origine ad allergie alimentari. Molte descrizioni del sistema immunitario si basano su metafore militari semplicistiche di un esercito pronto a riconoscere e attaccare i batteri identificati come i batteri. Ma la verità è più complicata. Un po' paradossalmente, i batteri sembrano anche avere un ruolo cruciale nell'addestrare il nostro sistema immunitario a distinguere le vere minacce da molecole estranee altrimenti innocue associate alla nostra dieta e all'ambiente. "Le esposizioni microbiche nei primi anni di vita modellano davvero la traiettoria del nostro sistema immunitario", afferma Supinda Bunyavanich, allergologa e immunologa della Icahn School of Medicine del Mount Sinai Hospital di New York. Lo stile di vita e i fattori ambientali possono disturbare questi ecosistemi intestinali nei nostri primi giorni di vita e forse anche nel grembo materno. In alcuni neonati, il conseguente squilibrio microbico - noto come disbiosi - mina la funzione del loro tratto digerente e la loro più ampia salute immunologica, creando condizioni che portano a malattie allergiche. La vera prevalenza delle allergie alimentari non è completamente compresa. Ciò è in parte dovuto al fatto che molti studi si sono basati sull'auto-segnalazione. In questi casi, una vera risposta allergica mediata da anticorpi è spesso associata a reazioni non allergiche come l'intolleranza alimentare, che sono invece tipicamente radicate nella disfunzione digestiva o metabolica. Tuttavia, il numero di persone con allergie alimentari è in aumento: in alcune popolazioni l'allergia alimentare colpisce ormai ben il 10% dei bambini. L'allergia alimentare non può essere intesa esclusivamente in termini di interazione tra allergeni alimentari e immunità dell'ospite Cathryn Nagler, immunologa dell'Università di Chicago in Illinois, indica questo aumento in corso come un segno che l'allergia alimentare non può essere intesa esclusivamente in termini di interazione tra allergeni alimentari e immunità dell'ospite. "Alcuni elementi dell'ambiente regolano questa risposta", afferma. "Questo è ciò che ci ha spinto ad andare oltre nella comprensione del microbioma". Studiando le cause e le conseguenze della disbiosi, lei ed i suoi colleghi sperano di sviluppare interventi che potrebbero aiutare a ripristinare la salute del microbioma e fornire un sollievo duraturo. L'ipotesi dell'igiene L'idea che l'esposizione precoce ai microbi possa influenzare positivamente la nostra salute immunologica risale almeno al 1989, quando David Strachan, allora epidemiologo presso la London School of Hygiene and Tropical Medicine, formulò l'ipotesi dell'igiene. Sulla base dei dati osservazionali, Strachan propose che i bambini che crescono in famiglie più piccole e più pulite siano più suscettibili ai disturbi allergici. Nei decenni successivi, l'ipotesi dell'igiene si è evoluta in un modello incentrato sul microbioma in cui l'esposizione precoce ai microbi della nostra famiglia e dell'ambiente gioca un ruolo cruciale nel mitigare il rischio di sviluppare condizioni infiammatorie come l'asma, la febbre da fieno e anche l'eczema come allergie alimentari. Questi disturbi condividono radici comuni in termini di disfunzione immunitaria e molti bambini che sviluppano un'allergia alimentare sperimenteranno altre condizioni infiammatorie man mano che invecchiano. "L'allergia alimentare è una specie di canarino nella miniera di carbone in termini di disregolazione immunitaria nell'ambiente moderno", afferma Peter Vuillermin, pediatra della Barwon Health e della Deakin University di Geelong, in Australia. Assembliamo il nostro microbioma intestinale nelle prime fasi della vita con organismi accumulati dalle nostre madri, diete, case e persino animali domestici. Sembra esserci una finestra di sviluppo cruciale durante la quale questa comunità si stabilisce saldamente, e questo è anche il momento in cui possono iniziare gli effetti della disbiosi. Ad esempio, Bunyavanich e colleghi hanno monitorato le basi dell'allergia al latte vaccino nella prima infanzia in uno studio del 2016, in cui hanno monitorato la diversità delle specie di microbiota in una coorte di 226 bambini. "Abbiamo visto che la composizione microbica intestinale a un'età compresa tra tre e sei mesi ha avuto i maggiori effetti sui risultati delle allergie alimentari", dice. Le differenze che sono apparse oltre questo punto hanno avuto un impatto minore. Tuttavia, altri studi hanno dimostrato che il microbioma continua a subire riconfigurazioni significative durante i primi anni di vita. "Molte persone parlano dei primi mille giorni", dice Nagler. "All'età di due o tre anni, un individuo ha un microbioma relativamente stabile". Anche gli antibiotici sono legati all'ipotesi dell'igiene. Il loro uso diffuso sembra essere un importante contributo alla guida di microbiomi sani nella disbiosi. "I bambini americani in genere fanno sei cicli di antibiotici prima dei due anni", dice Nagler. "Molti di questi sono per infezioni virali dell'orecchio, e quindi causano molti danni inutili al microbioma in via di sviluppo". Lei ed i suoi colleghi hanno dimostrato la connessione tra antibiotici e allergie alimentari in uno studio seminale del 2004, in cui hanno indotto allergie alle arachidi nei giovani roditori uccidendo il microbiota intestinale con antibiotici ad ampio spettro. Questi esperimenti hanno anche rivelato un recettore delle cellule immunitarie che sembra prevenire l'insorgenza di allergie in risposta ai segnali generati dal microbioma. Ma le basi per la disbiosi possono essere gettate anche alla nascita. Nagler osserva che le specie Lactobacillus acquisite durante il passaggio attraverso il canale del parto sono tipicamente tra le prime popolazioni microbiche a stabilirsi nell'intestino del neonato. I bambini nati con taglio cesareo (taglio cesareo) non riceveranno questi batteri e questo potrebbe influire sulla successiva acquisizione di specie che si affidano al lattato prodotto dai lattobacilli come fonte di cibo. Sebbene i dati siano limitati, ci sono alcune prove che collegano il parto cesareo con la predisposizione all'allergia alimentare, incluso uno studio svedese che ha rilevato un aumento del rischio del 21% rispetto ai bambini partoriti per via vaginale. I neonati partoriti dal taglio cesareo potrebbero anche essere più inclini ad acquisire batteri dall'ambiente ospedaliero, che possono includere specie patogene. Inoltre, l'allattamento al seno ha un ruolo importante nella costruzione del microbioma e il passaggio al cibo solido dai quattro ai sei mesi aiuta a stabilire un microbioma più simile ad un adulto. "C'è un intero cambiamento nel microbioma, con una fioritura di specie clostridiali", spiega Talal Chatila, immunologo presso il Boston Children's Hospital nel Massachusetts, aggiungendo che i batteri Clostridium sembrano avere un ruolo particolarmente importante nello stabilire la tolleranza immunitaria agli antigeni alimentari. Microbi fuori posto Studi longitudinali su vaste coorti di bambini hanno consentito ai ricercatori di monitorare la correlazione tra i cambiamenti nella struttura del microbioma e l'insorgenza di allergie alimentari. Anita Kozyrskyj, epidemiologa dell'Università di Alberta a Edmonton, in Canada, ha lavorato a lungo con lo studio Canadian Healthy Infant Longitudinal Development (CHILD), uno sforzo pluriennale per indagare i fattori associati alle malattie immunologiche in più di 3.500 bambini. Il sequenziamento ha rivelato modelli nel microbiota dei bambini a cui è stata successivamente diagnosticata un'allergia alimentare, come una maggiore abbondanza di batteri della famiglia Enterobacteriaceae rispetto a quelli della famiglia Bacteroidaceae. "Abbiamo anche riscontrato che la ridotta ricchezza di specie - che è una misura comune negli studi sul microbioma - è un fattore di rischio", afferma Kozyrskyj. Numerosi studi hanno suggerito che i batteri Clostridia in particolare hanno un ruolo enorme nel modulare la funzione immunitaria. Un'altra iniziativa di ricerca longitudinale, il Barwon Infant Study in Australia, ha scoperto prove intriganti che il microbiota nell'intestino di una donna incinta influenza l'insorgenza di allergie alimentari nei bambini. Dopo aver analizzato campioni fecali di 316 donne e dei loro bambini, i ricercatori hanno scoperto che la presenza della specie microbica Prevotella copri nell'intestino materno è fortemente correlata con l'assenza di allergie alimentari nei neonati al raggiungimento di un anno di età. Mediatori metabolici Diversi gruppi di ricerca stanno lavorando per identificare i messaggi molecolari che passano tra i microbi intestinali e i loro ospiti per capire come influenzano le malattie allergiche. Molti di questi segnali sembrano essere strettamente collegati ai composti che i batteri generano mentre metabolizzano il cibo nel nostro intestino. Di particolare interesse sono gli acidi grassi a catena corta (SCFA), una classe di molecole prodotte dalla digestione batterica della fibra alimentare. Il butirrato è l'SCFA più ben studiato in termini di effetti benefici, ma i ricercatori hanno anche identificato ruoli per altri membri di questa famiglia chimica, inclusi acetato e formiato. Si ritiene che gli SCFA e altri metaboliti batterici determinino il rischio di malattie allergiche attraverso due meccanismi distinti ma interconnessi. Il primo riguarda il loro ruolo nell'addestrare il sistema immunitario a riconoscere gli allergeni di alimenti come arachidi e uova come sicuri e non degni di una risposta infiammatoria aggressiva. "Ci sono popolazioni di cellule T regolatorie che normalmente consentono la tolleranza immunitaria al contenuto intestinale, inclusi cibo e batteri", afferma Chatila. "E queste cellule dipendono molto dai segnali dei batteri". Si ritiene che un intestino disbiotico non sia sufficientemente in grado di produrre SCFA e altri composti che agiscono come segnali per le cellule T regolatorie, con conseguente mancanza di tolleranza immunitaria nei confronti degli allergeni alimentari. L'altro meccanismo prevede la fuoriuscita di allergeni dall'intestino. Le perturbazioni nel microbiota possono minare l'integrità strutturale del rivestimento intestinale, trasformando quella che dovrebbe essere una barriera stretta in una porosa. "Neonati e bambini allergici al cibo hanno una permeabilità intestinale, quindi c'è un aumento del trasferimento di antigeni e allergeni", afferma West. L'interno del nostro tratto digerente è normalmente protetto dalla sorveglianza immunitaria, ma se questa barriera perde, le proteine derivate dal cibo possono filtrare e innescare una risposta ostile. Secondo Nagler, molti degli alimenti che provocano le allergie infantili più comuni, come le arachidi e il latte vaccino, contengono proteine durevoli che rischiano di passare intatte attraverso la barriera intestinale compromessa e innescare una risposta immunitaria. Hackerare la rete microbica Per oltre un decennio, i ricercatori hanno esplorato l'idea che il trapianto di una o più specie microbiche selezionate manualmente potrebbe essere sufficiente per invertire un intestino umano disbiotico. Tuttavia, le esperienze di West in una manciata di studi clinici con tali trattamenti probiotici sono state generalmente deludenti. Sebbene i microbi trapiantati si siano stabiliti con successo nei neonati, i batteri tendevano a morire nella tarda infanzia. Ciò suggerisce che i microbi trapiantati potrebbero richiedere un supporto aggiuntivo per prendere piede con successo in una comunità di microbiomi consolidata. Una possibile soluzione sarebbe una formulazione "simbiotica", in cui le specie potenzialmente terapeutiche sono confezionate con le loro fonti di cibo preferite, ad esempio alcuni zuccheri complessi che si trovano nel latte materno. L'idea è che questo potrebbe dare ai microbi un vantaggio nello stabilire una popolazione stabile. Un'altra opzione è riavviare il sistema con un trapianto di microbioma fecale, utilizzando il microbiota sano di un donatore per sostituire o riparare una comunità intestinale disbiotica. Studi su topi privi di germi hanno dimostrato la fattibilità di ripristinare una sana funzione immunitaria in questo modo, e questo approccio è già utilizzato in clinica per riparare il danno del microbioma in pazienti infettati dal batterio patogeno Clostridium difficile . Ma l'esecuzione di tali procedure nei bambini piccoli con un sistema immunitario ancora in via di sviluppo solleva ulteriori problemi di sicurezza. "Ci sono così tante incognite", dice West. "Lo svantaggio di questo potrebbe essere che trasferiresti batteri potenzialmente patogeni". Una delle sfide fondamentali nello sviluppo di terapie è che la diversità degli stati disbiotici rimane scarsamente compresa. In effetti, alcuni dati suggeriscono che le strade all'allergia differiscono per i vari alimenti. Ma nonostante queste differenze, se i ricercatori riusciranno infine a identificare un insieme fondamentale di specie e funzioni microbiche in grado di promuovere lo sviluppo di un ambiente intestinale stabile e immunoprotetto, dovrebbe essere possibile escogitare strategie ampiamente protettive orientate al microbioma per invertire l'insorgenza di allergia. Nature 588 , S11-S13 (2020) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-020-02781-9
- L'allergia alimentare non può essere intesa esclusivamente in termini di interazione tra allergeni alimentari e immunità dell'ospite
- L'ipotesi dell'igiene
- Mediatori metabolici
Quando prendiamo il nostro primo cucchiaio di cibo solido, c’è già un vasto comitato di benvenuto di microbi che lo accoglie nel nostro tratto digestivo. Questi microbiota aiutano i bambini a convertire quei primi morsi in nutrienti e metaboliti benefici. Ma hanno anche il potenziale per alimentare una risposta immunitaria malsana che alla fine può dare origine ad allergie alimentari.
Molte descrizioni del sistema immunitario si basano su metafore militari semplicistiche di un esercito pronto a riconoscere e attaccare i batteri identificati come i batteri. Ma la verità è più complicata. Un po’ paradossalmente, i batteri sembrano anche avere un ruolo cruciale nell’addestrare il nostro sistema immunitario a distinguere le vere minacce da molecole estranee altrimenti innocue associate alla nostra dieta e all’ambiente.
