Il sistema riproduttivo maschile è un punto caldo per l’emergere di nuovi geni, il che potrebbe spiegare perché il maggior numero di nuove mutazioni vengono trasmesse dai padri piuttosto che dalle madri.
Tuttavia, il motivo per cui i padri più anziani tendono a trasmettere più mutazioni rispetto a quelli più giovani è rimasto poco chiaro.
Un recente studio su Nature Ecology & Evolution condotto da scienziati della Rockefeller University fa luce sul motivo per cui i moscerini della frutta maschi più anziani hanno maggiori probabilità di trasmettere mutazioni alla loro prole. Questa ricerca potrebbe fornire informazioni sul rischio di malattie ereditarie negli esseri umani.
I ricercatori del laboratorio di Li Zhao hanno studiato le mutazioni che si verificano durante la spermatogenesi. Hanno scoperto che le mutazioni sono comuni nei testicoli dei moscerini della frutta sia giovani che vecchi, ma più abbondanti nei moscerini più anziani. Inoltre, molte di queste mutazioni sembrano essere rimosse nei moscerini della frutta più giovani durante la spermatogenesi dai meccanismi di riparazione genomica del corpo, ma non riescono a essere fissate nei testicoli dei moscerini più vecchi.
“Stavamo cercando di verificare se la linea germinale più vecchia fosse meno efficiente nella riparazione delle mutazioni, o se la linea germinale più vecchia iniziasse semplicemente più mutata“, afferma il primo autore Evan Witt, biologo computazionale presso Biomarin Pharmaceuticals. “I nostri risultati indicano che in realtà sono veri entrambi i casi. In ogni fase della spermatogenesi, ci sono più mutazioni per molecola di RNA nelle mosche più vecchie che nelle mosche più giovani”.
Dati di sequenziamento dell’RNA dai testicoli del moscerino della frutta che mostrano la marcata differenza tra le cellule spermatiche più vecchie (verde acqua, a sinistra) e quelle più giovani (rosa, a destra). Credito: Laboratorio di Genetica Evolutiva e Genomica
Cura di sé a livello genetico
I genomi si mantengono in ordine utilizzando una manciata di meccanismi di riparazione. Quando si tratta di testicoli, devono fare gli straordinari; i testicoli hanno il più alto tasso di espressione genica di qualsiasi organo. Inoltre, i geni che sono altamente espressi nella spermatogenesi tendono ad avere meno mutazioni rispetto a quelli che non lo sono.
Sembra controintuitivo, ma ha senso: una teoria per spiegare perché i testicoli esprimono così tanti geni sostiene che potrebbe essere una sorta di meccanismo di sorveglianza genomica, un modo per rivelare, e quindi eliminare, le mutazioni problematiche.
Precedenti ricerche suggeriscono che la colpa potrebbe essere di un meccanismo di riparazione accoppiato alla trascrizione difettoso, che corregge solo i geni trascritti.
Mutazioni ereditate o nuove?
Per ottenere questi risultati, gli scienziati del Laboratorio di genetica e genomica evolutiva hanno eseguito il sequenziamento di singole cellule sull’RNA dai testicoli di circa 300 moscerini della frutta, circa la metà dei quali giovani (48 ore) e metà vecchi (25 giorni), avanzando una linea di indagine che hanno iniziato nel 2019.
Per capire se le mutazioni che hanno rilevato fossero somatiche, o ereditate dai genitori delle mosche, o de novo, derivanti dalla linea germinale della singola mosca, hanno quindi sequenziato il genoma di ciascuna mosca.
Sono stati in grado di documentare che ogni mutazione era un vero originale. “Possiamo dire che questa mutazione non era presente nel DNA delle cellule somatiche di quella stessa mosca“, afferma Witt. “Sappiamo che si tratta di una mutazione de novo“.
Questo approccio non convenzionale – dedurre le mutazioni genomiche dal sequenziamento dell’RNA di una singola cellula e quindi confrontarle con i dati genomici – ha permesso ai ricercatori di abbinare le mutazioni al tipo di cellula in cui si sono verificate. “È un buon modo per confrontare il carico mutazionale tra i tipi di cellule perché puoi seguirlo durante la spermatogenesi“, afferma Witt.
La connessione umana
Il passo successivo è espandere l’analisi a più gruppi di età delle mosche e verificare se questo meccanismo di riparazione della trascrizione può verificarsi o meno e, in tal caso, identificare i percorsi responsabili, afferma Witt. “Quali geni“, si chiede, “stanno davvero determinando la differenza tra mosche vecchie e giovani in termini di riparazione delle mutazioni?”
Poiché i moscerini della frutta hanno un alto tasso di riproduzione, studiare i loro modelli di mutazione può offrire nuove informazioni sull’effetto di nuove mutazioni sulla salute umana e sull’evoluzione, afferma Zhao.
Witt aggiunge: “È in gran parte sconosciuto se una linea germinale maschile più mutata sia più o meno fertile di una meno mutata. Non ci sono state molte ricerche su ciò tranne che a livello di popolazione. E se le persone ereditano più mutazioni da padri anziani, ciò aumenta le probabilità di malattie genetiche de novo o di alcuni tipi di cancro”.
Riferimento: “Transcriptional and mutational signatures of the Drosophila ageing germline” di Evan Witt, Christopher B. Langer, Nicolas Svetec e Li Zhao, 12 gennaio 2023, Nature Ecology & Evolution.
DOI: 10.1038/s41559-022-01958-x
