Grazie all’utilizzo dell”Intelligenza artificiale, in particolare al deep learning, una squadra di ricercatori del MIT è stata in grado di individuare una classe di antibiotici capace di uccidere un batterio resistente ai farmaci e che ogni anno causa più di 10.000 morti negli Stati Uniti.
Deep learning: ecco come funziona
Lo studio, che è stato pubblicato su Nature, ha rivelato che gli antibiotici individuati grazie al deep learning potrebbero uccidere lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) coltivato in una piastra di laboratorio e in due modelli murini di infezione da MRSA.
Gli antibiotici in questione hanno anche una tossicità molto bassa per le cellule umane, rendendoli candidati farmacologici particolarmente buoni.
Un’innovazione chiave del nuovo studio è che i ricercatori sono stati anche in grado di capire quali tipi di informazioni utilizzava il modello di deep learning per fare previsioni sulla potenza degli antibiotici. Questa conoscenza potrebbe aiutare i ricercatori a progettare ulteriori farmaci che potrebbero funzionare anche meglio di quelli già identificati.
“L’intuizione qui era che potevamo vedere cosa veniva appreso dai modelli per fare previsioni sul fatto che alcune molecole sarebbero diventate buoni antibiotici. Il nostro lavoro fornisce un quadro efficiente in termini di tempo, risorse e meccanicismo, da un punto di vista dal punto di vista della struttura chimica, in modi che non abbiamo avuto finora“, ha dichiarato James Collins, Professore di ingegneria medica e scienza a Termeer presso l’Istituto di ingegneria medica e scienza (IMES) e Dipartimento di ingegneria biologica del MIT.
L’MRSA, che infetta ogni anno più di 80.000 persone negli Stati Uniti, spesso causa infezioni della pelle o polmonite. I casi gravi possono portare alla sepsi, un’infezione del flusso sanguigno potenzialmente fatale.
Negli ultimi anni, Collins e i suoi colleghi della Abdul Latif Jameel Clinic for Machine Learning in Health (Jameel Clinic) del MIT hanno iniziato a utilizzare il deep learning per cercare di trovare nuovi antibiotici. Il loro lavoro ha prodotto potenziali farmaci contro l’Acinetobacter baumannii, un batterio che si trova spesso negli ospedali, e molti altri batteri resistenti ai farmaci.
Questi composti sono stati identificati utilizzando modelli di deep learning in grado di imparare a identificare le strutture chimiche associate all’attività antimicrobica. Questi modelli poi vagliano milioni di altri composti, generando previsioni su quali potrebbero avere una forte attività antimicrobica.
Questi tipi di ricerche si sono rivelati fruttuosi, ma un limite a questo approccio è che i modelli sono “scatole nere“, il che significa che non c’è modo di sapere su quali caratteristiche il modello ha basato le sue previsioni. Se gli scienziati sapessero come i modelli fanno le loro previsioni, potrebbe essere più facile per loro identificare o progettare ulteriori antibiotici.
“Ciò che intendevamo fare in questo studio era aprire la scatola nera“, ha spiegato Wong. “Questi modelli consistono in un numero molto elevato di calcoli che imitano le connessioni neurali e nessuno sa veramente cosa sta succedendo dentro la scatola nera.”
Innanzitutto, i ricercatori hanno addestrato un modello di deep learning utilizzando set di dati sostanzialmente estesi. Hanno generato questi dati di addestramento testando l’attività antibiotica di circa 39.000 composti contro l’MRSA, quindi hanno inserito questi dati, oltre alle informazioni sulle strutture chimiche dei composti, nel modello.
“Puoi rappresentare praticamente qualsiasi molecola come una struttura chimica e anche dire al modello se quella struttura chimica è antibatterica o meno“, ha aggiunto Wong. “Il modello è addestrato su molti esempi come questo. Se poi gli dai una nuova molecola, una nuova disposizione di atomi e legami, può dirti la probabilità che si prevede che quel composto sia antibatterico.”
Per capire come il modello stava facendo le sue previsioni, i ricercatori hanno adattato un algoritmo noto come ricerca ad albero Monte Carlo, che è stato utilizzato per contribuire a rendere più spiegabili altri modelli di deep learning, come AlphaGo. Questo algoritmo di ricerca consente al modello di generare non solo una stima dell’attività antimicrobica di ciascuna molecola, ma anche una previsione per cui le sottostrutture della molecola probabilmente rappresentano tale attività.
Per restringere ulteriormente il pool di farmaci candidati, i ricercatori hanno addestrato tre ulteriori modelli di deep learning per prevedere se i composti fossero tossici per tre diversi tipi di cellule umane. Combinando queste informazioni con le previsioni sull’attività antimicrobica, i ricercatori hanno scoperto composti che potrebbero uccidere i microbi pur avendo effetti avversi minimi sul corpo umano.
Utilizzando questa raccolta di modelli, i ricercatori hanno esaminato circa 12 milioni di composti, tutti disponibili in commercio. Da questa raccolta, i modelli hanno identificato composti di cinque classi diverse, in base alle sottostrutture chimiche all’interno delle molecole, che si prevede fossero attivi contro l’MRSA.
I ricercatori hanno acquistato circa 280 composti e li hanno testati contro l’MRSA coltivato in una piastra da laboratorio, consentendo loro di identificarne due, della stessa classe, che sembravano essere candidati antibiotici molto promettenti. Nei test su due modelli murini, uno di infezione cutanea da MRSA e uno di infezione sistemica da MRSA, ciascuno di questi composti ha ridotto la popolazione di MRSA di un fattore 10.
Gli esperimenti hanno rivelato che i composti individuati dal deep learning sembrano uccidere i batteri interrompendo la loro capacità di mantenere un gradiente elettrochimico attraverso le membrane cellulari. Questo gradiente è necessario per molte funzioni cellulari critiche, inclusa la capacità di produrre ATP (molecole che le cellule utilizzano per immagazzinare energia). Un candidato antibiotico scoperto dal laboratorio di Collins nel 2020, l’alicina, sembra funzionare con un meccanismo simile ma è specifico per i batteri Gram-negativi (batteri con pareti cellulari sottili). L’MRSA è un batterio Gram-positivo, con pareti cellulari più spesse.
“Abbiamo prove piuttosto evidenti che questa nuova classe strutturale è attiva contro i patogeni Gram-positivi dissipando selettivamente la forza motrice protonica nei batteri“, ha specificato Wong. “Le molecole attaccano selettivamente le membrane cellulari batteriche, in un modo che non provoca danni sostanziali alle membrane cellulari umane. Il nostro approccio di deep learning sostanzialmente aumentato ci ha permesso di prevedere questa nuova classe strutturale di antibiotici e di scoprire che non è tossica contro cellule umane“.
I ricercatori hanno condiviso le loro scoperte con Phare Bio, un’organizzazione no-profit fondata da Collins e altri come parte del progetto Antibiotics-AI. L’organizzazione no-profit prevede ora di effettuare un’analisi più dettagliata delle proprietà chimiche e del potenziale uso clinico di questi composti. Nel frattempo, il laboratorio di Collins sta lavorando alla progettazione di ulteriori farmaci candidati sulla base dei risultati del nuovo studio, oltre a utilizzare i modelli per cercare composti che possano uccidere altri tipi di batteri.
“Stiamo già sfruttando approcci simili basati su sottostrutture chimiche per progettare composti de novo e, naturalmente, possiamo facilmente adottare questo approccio fuori dagli schemi per scoprire nuove classi di antibiotici contro diversi agenti patogeni”, ha concluso lo scienziato, rispetto all’utilizzo del Deep learning.
